靳慶娥，烏姍娜，張亞鑫，蘇建榮

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100050)

乳腺癌(breast cancer，BC)是女性2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)患者發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，約16%的BC病人患有T2DM。糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1c)是人體內(nèi)葡萄糖與血紅蛋白β鏈N末端纈氨酸氨基之間形成的穩(wěn)定不可逆氨基酮，可反映近2～3個(gè)月平均血糖水平。有關(guān)HbA1c水平與BC易感性的關(guān)系目前仍存在爭(zhēng)議[1]。糖蛋白抗原15-3(carbohydrate antigen 15-3，CA15-3)是第一個(gè)被鑒定與BC相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，有研究表明BC患者乳腺分泌物中的CA15-3有重要的診斷價(jià)值[2]。血糖升高人群腫瘤標(biāo)志物糖類抗原的表達(dá)水平較健康人群高，并且與血糖水平有一定相關(guān)性[3]，因此本研究擬探討HbA1c聯(lián)合CA15-3水平與BC易感性的關(guān)系，為腫瘤防治提供預(yù)警。

1材料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2016年7月～2018年7月107例確診為乳腺癌的女性患者，年齡36～70歲，所有乳腺癌患者均經(jīng)組織病理證實(shí)為原發(fā)性乳腺癌，且無(wú)并發(fā)其他惡性腫瘤。選取年齡相匹配的110例女性體檢者為對(duì)照組，年齡34～76歲。兩組受試者身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(t=1.742，P=0.083)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 試劑和儀器 血清HbA1c水平檢測(cè)用耗材購(gòu)自伯樂(lè)公司，血清CA15-3水平檢測(cè)試劑購(gòu)自北京萬(wàn)泰生物。

1.3 研究方法 血清HbA1c測(cè)定采用離子交換高效液相色譜法(Bio-Rad公司)，血清CA15-3檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光法(北京萬(wàn)泰生物)，嚴(yán)格按照儀器操作指南進(jìn)行檢測(cè)。檢測(cè)指標(biāo)正常參考值：HbA1c：4.27%～6.07%，CA15-3：0～31.30 U/ml。

2結(jié)果

2.1 乳腺癌組和對(duì)照組臨床特征比較 腫瘤組年齡為54.41±9.50歲，BMI為26.83±3.38 kg/m2，HbA1c異常率為30.84%(33/107)，CA15-3異常率為8.41%(9/107)。對(duì)照組年齡為51.30±10.58歲，BMI為25.98±3.79 kg/m2，HbA1c異常率為23.64%(26/110)，CA15-3異常率為2.73%(3/110)。BC組HbA1c和CA15-3水平均顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=2.830，P=0.005；t=3.349，P=0.001)。

2.2 HbA1c水平與乳腺癌的相關(guān)性分析 見(jiàn)表1。校正年齡混雜因素后，隨著HbA1c水平的升高，BC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。HbA1c水平每升高一個(gè)單位，發(fā)生BC的風(fēng)險(xiǎn)增加1.332倍。

2.3 CA15-3水平與乳腺癌的相關(guān)性分析 見(jiàn)表1。校正年齡混雜因素后，隨著CA15-3水平的升高，BC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。CA15-3每升高一個(gè)單位，發(fā)生BC的風(fēng)險(xiǎn)增加1.047倍。

表1 HbA1c和CA15-3水平與乳腺癌的相關(guān)性

注：a.以年齡校正。

3討論糖尿病是一個(gè)世界性的公共衛(wèi)生問(wèn)題，根據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟的報(bào)告，到2035年預(yù)計(jì)全世界糖尿病患者將達(dá)到5.92億，占世界成人人口的11%。2010年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)(american diabetes association，ADA)正式將HbA1c作為糖尿病診斷的一種方法，診斷切點(diǎn)為≥6.5%[4]。血糖升高會(huì)產(chǎn)生糖毒性，進(jìn)而損害機(jī)體的各個(gè)器官，許多研究顯示血糖升高人群的腫瘤發(fā)病率明顯高于健康人群，女性T2DM患者中乳腺癌的患病率和死亡率都明顯升高。

研究顯示≥40歲的T2DM患者惡性腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)增加1.674倍，T2DM患者伴發(fā)的惡性腫瘤以乳腺癌、結(jié)直腸癌比例最高[5-6]，控制血糖(HbA1c<7.0%)會(huì)明顯改善患T2DM的乳腺癌患者的預(yù)后[7]。也有研究認(rèn)為高HbA1c水平與胰腺癌、女性生殖系統(tǒng)腫瘤關(guān)系密切，而與乳腺癌、結(jié)直腸癌和前列腺癌的患病率或生存率均無(wú)關(guān)[8-9]。本文結(jié)果顯示隨著HbA1c水平的升高，乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，HbA1c水平每升高一個(gè)單位，發(fā)生乳腺癌的風(fēng)險(xiǎn)增加1.332倍，這與BI等[6]的結(jié)果相一致。CA15-3是乳腺上皮細(xì)胞分泌的一種糖蛋白抗原，對(duì)BC的診斷和預(yù)后均具有重要價(jià)值。本文結(jié)果表明乳腺癌組CA15-3水平顯著高于對(duì)照組。

有研究表明T2DM患者中CA19-9水平與HbA1c值存在線性相關(guān)，高血糖對(duì)CA19-9的表達(dá)可能有促進(jìn)作用[10]，這表明HbA1c水平與糖類腫瘤標(biāo)志物有一定相關(guān)性。本文中HbA1c和CA15-3水平也有顯著相關(guān)性，與PENG等[11]研究一致，CA15-3升高患者均存在HbA1c水平異常，推測(cè)高HbA1c對(duì)其也有一定促進(jìn)作用，故HbA1c聯(lián)合CA15-3水平升高與BC關(guān)系密切。我們對(duì)其他腫瘤標(biāo)志物(CA125，CA19-9和CA724)也進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)在腫瘤組和對(duì)照組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并且與HbA1c水平也不存在相關(guān)性，這可能與樣本例數(shù)少或地域、人口構(gòu)成等因素有關(guān)。此外我們對(duì)兩組人群的血脂水平(三酰甘油，總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇，低密度脂蛋白膽固醇)也進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BC組總膽固醇高于對(duì)照組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，其余3項(xiàng)指標(biāo)兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由于樣本例數(shù)限制本文中沒(méi)有分析HbA1c異常與BC分期或愈后的關(guān)系，在今后值得進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，積極控制血糖可以降低乳腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，今后要加強(qiáng)對(duì)糖尿病患者的管理和代謝綜合征高危人群的篩查，以期對(duì)乳腺癌進(jìn)行早期診斷，為臨床提供預(yù)警作用。