張紅亮，丁學(xué)星，曹貴生

（河南省安陽市人民醫(yī)院 兒科，河南 安陽 455000）

極低出生體重兒通常由于在母體內(nèi)發(fā)育時間短，機(jī)體臟器功能發(fā)育不完善，因此容易出現(xiàn)多種危重疾病，其中呼吸暫停是較為常見的癥狀，若未及時予以有效處理，則可能造成患兒腦組織缺氧性損傷[1]。呼吸暫停反復(fù)發(fā)作可能引發(fā)心肺功能異常、呼吸衰竭甚至猝死，嚴(yán)重威脅新生兒的生命健康[2]?？Х纫蚴欠乐螛O低出生體重兒的常用藥物，但目前對于其應(yīng)用時機(jī)尚未達(dá)成共識。本研究以本院應(yīng)用枸櫞酸咖啡因的極低出生體重兒為研究對象，以日齡3 d為節(jié)點，對比不同時機(jī)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)χ委熐闆r與治療結(jié)局的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 研究對象 回顧性分析本院2016年10月至2018年10月94例極低出生體重兒的病例資料，根據(jù)枸櫞酸咖啡因的給藥時間分為早期給藥組（出生3 d內(nèi)給藥）、晚期給藥組（出生3～10 d內(nèi)給藥），分別42例、52例。兩組患兒一般臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組患兒一般資料比較

1.1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①出生后24 h內(nèi)入院；②出生體重小于1 500 g；③臨床資料完整。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并顱內(nèi)出血、心臟疾病及肺部感染等；②嚴(yán)重的先天畸形。

1.2 治療方法

兩組患兒均予以枸櫞酸咖啡因（生產(chǎn)企業(yè)：凱西制藥公司；規(guī)格：20 mg；批準(zhǔn)文號：H20130109）治療，首次負(fù)荷劑量20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈泵入，24 h后維持劑量10 mg/kg，每24 h 10 min內(nèi)靜脈泵入。應(yīng)用枸櫞酸咖啡因時日齡小于3 d者納入早期給藥組，日齡3～10 d者納入晚期給藥組。給藥時間持續(xù)至呼吸暫停綜合征消失后7 d，或至糾正胎齡34周。

1.3 新生兒神經(jīng)行為評分

采用新生兒20項行為神經(jīng)評分法（neonatal behavioral neurological assessment, NBNA）評估兩組患兒神經(jīng)功能。NBNA包含行為能力、主動肌張力、被動肌張力、原始反射及一般估價共5個部分，20項內(nèi)容，每項評分為0分、1分或2分，總分為 40 分[3]。

1.4 觀察指標(biāo)

比較兩組患兒治療情況（咖啡因開始應(yīng)用時間、咖啡因用藥療程、吸氧時間及機(jī)械通氣時間），治療后NBNA評分以及支氣管肺發(fā)育不良、重度腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎及動脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0專業(yè)統(tǒng)計學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計數(shù)資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療情況比較

早期給藥組患兒咖啡因開始給藥時間、吸氧時間及機(jī)械通氣時間均明顯小于晚期給藥組（均P＜0.05），兩組患兒咖啡因用藥療程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

2.2 兩組患兒治療結(jié)果比較

早期給藥組患兒支氣管發(fā)育不良、需治療的動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率均低于晚期給藥組（均P＜0.05），兩組NBNA評分、重度腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化及壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表2 兩組患兒治療情況比較 （±s，d）

表2 兩組患兒治療情況比較 （±s，d）

組別 例數(shù) 咖啡因開始應(yīng)用時間 咖啡因用藥療程 吸氧時間 機(jī)械通氣時間早期給藥組 42 1.87±0.39 27.65±7.22 11.28±8.77 2.27±1.52晚期給藥組 52 5.23±2.64 25.67±7.53 18.79±9.21 5.44±2.96 t值 8.168 1.291 4.015 6.298 P值 0.000 0.200 0.000 0.000

表3 兩組患兒治療結(jié)果比較 例（%）

3 討論

極低出生體重兒出現(xiàn)呼吸暫停的風(fēng)險較高，且早產(chǎn)兒出生體重越輕，出現(xiàn)呼吸暫停的風(fēng)險越高，若不予以及時有效的治療，則可能導(dǎo)致新生兒腦組織缺氧，影響其腦神經(jīng)發(fā)育[4]?？Х纫蚓哂携熜Ш?、安全性高以及治療指征廣泛等優(yōu)勢，是防治極低出生體重兒呼吸暫停的首選藥物。

枸櫞酸咖啡因是一種黃嘌呤類藥物，具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮作用，可阻斷腺苷受體，刺激呼吸中樞，并增強(qiáng)呼吸肌功能，減少呼吸暫停的發(fā)生，同時該藥物易于通過血腦屏障，脂溶性高，且半衰期長，因此具有較高的生物利用率[5]。枸櫞酸咖啡因用于早產(chǎn)兒呼吸暫停的治療已在指南中被推薦，指出極低出生體重兒出生10 d內(nèi)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因有效，但并未涉及到該藥物應(yīng)用具體時機(jī)的問題[6]。曾有相關(guān)研究顯示，枸櫞酸咖啡因的早期應(yīng)用（出生3 d以內(nèi)）與晚期應(yīng)用（出生3 d以上，10 d以內(nèi)）相比，患兒支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率更低[7]。另有研究將出生24 h作為節(jié)點，評估出生后24 h內(nèi)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因的效果，但這對于多數(shù)醫(yī)療中心而言較難實現(xiàn)[8]。基于此，本研究以日齡3 d作為分界點，對比枸櫞酸咖啡因不同用藥時機(jī)對患兒治療情況以及治療結(jié)局的影響。

本研究結(jié)果顯示，早期給藥組患兒咖啡因開始給藥時間、吸氧時間、機(jī)械通氣時間均明顯小于晚期給藥組，兩組患兒咖啡因用藥療程差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；早期給藥組患兒支氣管發(fā)育不良、需治療的動脈導(dǎo)管未閉發(fā)生率均低于晚期給藥組，且兩組NBNA評分、重度腦室內(nèi)出血、腦室周圍白質(zhì)軟化、壞死性小腸結(jié)腸炎發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患兒治療結(jié)局中，早期治療組支氣管肺發(fā)育不良發(fā)生率更低，可能與吸氧時間以及機(jī)械通氣時間縮短有關(guān)。枸櫞酸咖啡因可提高二氧化碳的敏感度、膈肌收縮力以及機(jī)體代謝率，因此具有利尿、緩解呼吸肌疲勞，改善肺順應(yīng)性的作用[9]；另有研究顯示，咖啡因的免疫調(diào)節(jié)以及抗感染功能也在其中發(fā)揮重要作用[10]。由于患兒出生早期機(jī)體對急性肺損傷反應(yīng)較為強(qiáng)烈，因此高氧以及呼吸肌誘導(dǎo)產(chǎn)生的肺損傷可能引發(fā)一系列炎性反應(yīng)，其中的詳細(xì)機(jī)制尚不明確，但早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可改善患兒的肺部預(yù)后這一結(jié)論是明確的[11]。另外，枸櫞酸咖啡因可改善心臟功能，因其具有利尿的作用，可調(diào)節(jié)患兒液體平衡狀態(tài)，對參與導(dǎo)管收縮的信號通路產(chǎn)生影響[12]，因而早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低動脈導(dǎo)管未閉的發(fā)生率。

綜上所述，出生3 d內(nèi)應(yīng)用枸櫞酸咖啡因?qū)O低體重兒預(yù)后改善效果更佳，建議臨床醫(yī)師加強(qiáng)早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因這一理念，以改善患兒近遠(yuǎn)期預(yù)后。