陳曉麗 石達友 許文虹 劉曉玲 辜銀萍 張 君*

（1.廣東科貿職業(yè)學院，廣東廣州 511500；2.華南農(nóng)業(yè)大學獸醫(yī)學院，廣東廣州 510642）

皮膚是人體的最外面的一層結構，是人體最大的一個器官。主要由表皮、真皮、皮下組織組成。在日常生活中，皮膚受到創(chuàng)傷的因素很多，比如：擦傷、燒傷、燙傷等，創(chuàng)傷愈合后形成的疤痕，不僅影響皮膚整體美觀也給患者的心理造成陰影。近年來，在國內外學者的共同努力下，皮膚創(chuàng)傷的研究治療已經(jīng)取得重大的進展，我們對皮膚愈合機制的了解也逐漸清晰，在臨床治療水平上有所提高。但目前許多皮膚創(chuàng)傷仍然無法達到無痕愈合，這將是皮膚損傷愈合領域的另一個挑戰(zhàn)。文章綜述了近年來國內外學者對皮膚創(chuàng)傷修復機制和臨床治療研究，以期為臨床上皮膚創(chuàng)傷修復治療提供系統(tǒng)的理論和技術支持。

1 皮膚創(chuàng)傷修復機制

創(chuàng)傷修復是皮膚在創(chuàng)傷發(fā)生后，由多種修復細胞、細胞外基質、細胞因子參與創(chuàng)傷愈合進行自我修復的生理動態(tài)過程，它們之間相互協(xié)同、相互制約，如圖1所示。在修復過程中，根據(jù)傷口修復的先后順序可分為：①止血和炎癥反應期；②細胞增殖分化期；③基質形成和組織重建期。

圖1 皮膚損傷修復機制示意圖

1.1 止血和炎癥反應期

止血在創(chuàng)傷愈合早期由血管收縮、血小板聚集和纖維蛋白形成導致血液發(fā)生凝固，血凝塊形成傷口保護屏障，為浸潤細胞和生長因子提供一個良好的環(huán)境。炎癥反應是機體自我防御的生理表現(xiàn)，創(chuàng)傷初期免疫系統(tǒng)被激活，血小板凝血末期釋放趨化因子，誘導大量白細胞從血液遷移進入傷口，中性粒細胞在浸潤吞噬細菌和壞死組織，單核細胞浸潤逐漸分化為巨噬細胞，一方面防御創(chuàng)面吞噬異物和細菌，另一方面分泌生物活性物質，刺激細胞增殖分裂[5]。一般炎癥反應會在第三天左右達到高峰期，隨后開始減退。有研究表明[1]一些特殊時期的胚胎皮膚組織損傷后的修復過程不需要涉及炎癥反應，如：人類22～24周胚胎皮膚，小鼠16d的胎鼠皮膚，由于這類皮膚附件組織（如：毛囊和皮脂腺等）未完全分化仍具有更新能力和無瘢痕修復能力，可以使受創(chuàng)皮膚無瘢痕修復成正常真皮基質；當皮膚的附件組織分化后，不具有更新能力時，適度的炎癥反應則有利于創(chuàng)面修復；當局部皮膚炎癥反應失衡時，可導致瘢痕形成或創(chuàng)面難愈。

1.2 細胞增殖分化期

在細胞增殖分化階段血管開始形成。由炎癥反應階段末期剩余的細胞分泌大量的細胞因子，如：成纖維生長因子（FGF）、轉化生長因子（TGF-B1）、血小板源性生長因子（PDGFS）、血管內皮生長因子（VEGF）等，這些細胞因子參與細胞增殖過程，主要表現(xiàn)為角質細胞、內皮細胞、成纖維細胞遷移到傷口增殖和分化，細胞外基質形成后達到再上皮化，最終形成富含新生血管的肉芽組織[2]。研究表明[3]VEGF是一種特異性作用于血管內皮細胞的多功能細胞因子，VEGF的生物學效應是通過特異的膜受體介導實現(xiàn)的，內皮細胞是VEGF的靶細胞。它能引起血管通透性增加、細胞外基質成分改變，誘導新生血管形成。

1.3 基質形成和組織重建期

新形成的肉芽組織過一段時間后會被重建為瘢痕組織，這個過程主要是膠原蛋白的合成和疤痕的形成。細胞外基質和成纖維細胞相互作用主要表現(xiàn)為：細胞外基質調控成纖維細胞的增殖與分化、對成纖維細胞趨化作用、負反饋抑制成纖維細胞合成膠原[4]。基質形成階段含膠原蛋白I的細胞外基質逐漸取代暫時形成基質所含的膠原蛋白III、纖維蛋白、透明質酸等，肉芽基質的重建與纖維母細胞和肌成纖維細胞的遷移使創(chuàng)口縮小，最終形成與正常皮膚組織張力相仿的瘢痕組織[5]。

2 創(chuàng)傷修復的治療

近年來，在海內外學者的共同努力下，皮膚創(chuàng)傷修復的治療研究已經(jīng)取得突破性進展，研究出來多種有效的治療方法，見表1。

2.1 中醫(yī)療法

中醫(yī)是以中國傳統(tǒng)醫(yī)學為主的醫(yī)學，是研究人體生理、病理以及疾病的診斷和防治等的一門科學，在創(chuàng)傷治療過程中有其獨到的見解和豐富的臨床經(jīng)驗，在皮膚創(chuàng)傷領域重在局部外用藥。中醫(yī)對皮膚創(chuàng)面治療的原則：①行氣活血、推陳致新；②燥濕收膿、去膿生?。虎鬯釢湛?、生肌收口，主要原則是通過袪腐達到生肌。外用中藥在創(chuàng)傷修復的全過程中都發(fā)揮著促進修復的療效，主要作用[6]：①改善局部創(chuàng)面組織的血液循環(huán)，增強局部免疫功能；②抗炎、抗菌、消腫、止痛；③促進個細胞增殖，加快肉芽組織生成；④促進不同時期細胞因子、趨化因子的表達。林子洪等[7]在研究以野菊花20g，蒲公英30g，黃柏30g，三七30g，地榆30g，配成的復方創(chuàng)傷藥對創(chuàng)傷傷口的治療作用中，結果發(fā)現(xiàn)該復方中藥在創(chuàng)傷愈合中有顯著的作用，能促進傷口血管重建，減少炎癥細胞的浸潤，加速膠原纖維的增生形成瘢痕，防止傷口感染。

表1 皮膚創(chuàng)傷修復的治療方法及優(yōu)缺點分析

2.2 細胞因子療法

生長因子是一類具有調節(jié)細胞生長活性的細胞因子，能刺激和誘導創(chuàng)面細胞進行增殖、分化，從而修復受損皮膚。研究發(fā)現(xiàn)，涉及創(chuàng)傷修復的生長因子主要有：bFGF、VEGF、PDGF、B1、FGF-2等，它們分別可以促進內皮細胞游走和平滑肌細胞增殖，促進新生血管生成，促進肉芽組織生長及募集干細胞等，從而在創(chuàng)傷愈合中發(fā)揮療效[8]。有學者[9]在皮膚損傷時間與細胞因子創(chuàng)傷修復的表達變化關系研究中，發(fā)現(xiàn)細胞因子在創(chuàng)口修復中的蛋白水平表達呈時間相關性特點。付小兵等[10]研究表明在高濃度生長因子環(huán)境下創(chuàng)面修復延遲可能和生長因子與其受體結合障礙有關，F(xiàn)GF參與了瘢痕修復的全過程，TGF-β主要發(fā)生于瘢痕形成早期。細胞因子FGF對成纖維細胞的生長趨勢與增殖活性有明顯的促進作用，可刺激膠原纖維的合成、增生和沉積，這在創(chuàng)傷愈合的早期起到積極的作用，但過量的應用FGF可導致病理性瘢痕的形成[11]。更多還原目前研制成功的包括表皮生長因子、血小板源性生長因子等，這些生長因子多為外源性，臨床應用中易降解失活，達不到預期療效。

2.3 干細胞療法

干細胞具有多項潛能，有自我更新、多潛能分化、低免疫原性、高度增殖和遷移等特性[12]，參與皮膚組織損傷修復的干細胞主要有兩類：一類是長期定居于組織中的組織干細胞；另一類是能夠“歸巢”至損傷部位增殖分化為損傷部位的細胞，參與組織修復過程的骨髓干細胞[13]。干細胞移植到皮膚損傷處后，可分化成為修復細胞，修復和補充壞死的組織，分泌營養(yǎng)因子，對損傷處進行有效的修復。皮膚組織中有表皮干細胞、毛囊干細胞等多種干細胞，是皮膚發(fā)生、修復、重塑的關鍵成分。有研究表明[14]，機體在受到創(chuàng)傷刺激時，骨髓間充質干細胞會向受損部位聚集，并向該受損器官的組織細胞轉化，起到修復作用，骨髓間充質干細胞在異體移植時，其免疫抑制作用能夠延長移植物的存活時間。干細胞療法是目前創(chuàng)面修復的研究熱點，具有廣闊的前景。但由于實驗尚未成熟，仍停留在動物實驗上的研究，其安全性及社會倫理方面有待進一步討論與研究。

2.4 基因工程療法

基因工程是在分子水平上將外源基因通過人工體外重組后導入受體細胞內，使這個基因能在受體細胞內復制、轉錄、翻譯表達，經(jīng)過增殖培養(yǎng)和高度分離純化后移植到患者皮膚損傷處發(fā)揮療效。在皮膚創(chuàng)傷修復領域中常見的是生長因子基因片段的植入，通過植入生長因子發(fā)揮作用，從而促進創(chuàng)傷愈合。趙雷[15]在探討含人血管內皮細胞生長因子（hVEGF）重組質粒的成纖維細胞種植的基因工程膜對SD大鼠全層皮膚缺損創(chuàng)面愈合的影響中，發(fā)現(xiàn)通過hVEGF基因工程膜覆蓋創(chuàng)面，能上調創(chuàng)面中VEGF及其受體flt-1的表達，且在創(chuàng)面愈合的時間上相一致；同時能促進創(chuàng)面中新生血管形成，VEGF表達與血管形成呈正相關，實驗表明，通過hVEGF基因工程膜覆蓋大鼠全層皮膚創(chuàng)面，能促進新生血管生成，有利于肉芽組織的生長。但生長因子發(fā)揮療效需與細胞外基質成分相互作用，外源植入生長因子在臨床治療中達不到預期效果。

2.5 組織工程療法

從組織工程學的觀點來看，組織工程皮膚是指由細胞或細胞外基質或由兩者共同結合組成的皮膚產(chǎn)品，主要分為3類[16]：①培養(yǎng)的表皮膜；②真皮替代物；③具有表皮、真皮雙層結構的復合皮膚替代物。主要是將真皮成纖維細胞與細胞外基質替代物混合制成人工皮膚，人工皮膚與人體正常皮膚組織相近，可單純使用多孔的細胞外基質替代真皮植入創(chuàng)面，在移植到創(chuàng)面上的細胞外基質中移植上皮細胞覆蓋或待自身上皮覆蓋取代病損的皮膚。劉源等人[17]在探討應用組織工程方法構建含有血管結構的組織工程皮膚中，結果發(fā)現(xiàn)構建的組織工程皮膚結構完整，細胞狀態(tài)良好，真皮層中形成了微血管樣結構，采用所構建的組織工程皮膚成功修復了裸鼠的皮膚缺損。目前的組織工程皮膚包括自體或異體培養(yǎng)的表皮片、真皮替代物及含表真皮雙層結構的皮膚替代物二種，適合用于大面積缺損創(chuàng)面的早期覆蓋和后期整形中。但人工皮膚缺乏一些皮膚附屬器官，如：汗腺、毛囊和色素細胞等，使其不能達到正常皮膚功能所需，在臨床上應用比較局限。

2.6 激光療法

常見的激光療法有半導體激光和氦氖激光治療。半導體激光有生物刺激效應，能夠有效的促進細胞再生和改善局部血液循環(huán)，從而起到消腫止痛的作用。肖晉和李軍[18]在半導體激光治療痛點43例中指出，半導體激光照射能夠調節(jié)機體免疫系統(tǒng)，能夠起到抗感染的作用。李艷梅[19]用半導體激光照射治療皮膚，探頭與粘膜距離1cm左右，功率400～500W，照射10min，結果發(fā)現(xiàn)半導體激光治療效果明顯。氦氖激光屬于一種低功率的激光，其生物學特性為：①低輸出率，對組織有較深的穿透力；②無光熱效應，對組織結構無任何傷害。其主要作用為：①可擴張血管，改善皮膚微循環(huán)；②促進組織新陳代謝；③增加巨噬細胞的吞噬作用，促進炎癥吸收；④有明顯的抗菌作用；⑤增加淋巴細胞轉化率，增加血中免疫球蛋白和補體。吳錫娣等[20]研究表明，氦氖激光照射治療皮膚創(chuàng)面，可提高白細胞的吞噬功能，促進上皮細胞和毛細血管生長，加速創(chuàng)面修復，還可減輕患者的疼痛。Mizuno T等[21]研究結果表明，氦氖激光對深層組織同樣具有較強的穿透能力，可降低血液粘滯度，促進淋巴以及靜脈的回流，可改善局部的血液循環(huán)和營養(yǎng)狀況，加速傷口愈合和增強局部的抵抗力，減輕炎癥反應。但激光治療所需時間治療較長，若操作不當容易對皮膚造成損傷。

2.7 其他療法

趙德君[22]在復雜創(chuàng)面實施負壓封閉引流術治療，結果觀察組患者的創(chuàng)面面積明顯少于對照組，創(chuàng)面?zhèn)诟腥韭屎筒l(fā)癥的發(fā)生率均明顯低于對照組患者。結果表明在臨床治療中，負壓引流術用于復雜創(chuàng)面修復的效果顯著。有研究表明[23]電刺激洽療開放性皮膚傷口，能增強表皮的再生能力，減弱細胞增殖，從而加速傷口的愈合。譚勇海等[24]在觀察富含血小板血清裂解液治療皮膚缺損的臨床療效試驗中，結果發(fā)現(xiàn)采用富含血小板血清裂解液治療皮膚缺損效果良好。

3 展望

隨著皮膚創(chuàng)傷修復與治療的深入研究，皮膚創(chuàng)傷修復機制逐漸清晰，也給臨床治療皮膚創(chuàng)傷提供了許多新的希望。目前很多治療方法主要是圍繞著皮膚創(chuàng)傷愈合機制開展，在皮膚創(chuàng)傷不同時期，根據(jù)機體自身的修復機制制定治療方案。因此，大量的皮膚用藥和治療方法等大多是從修復機制入手，如細胞因子的調控、基因療法等，并取得了較好的臨床療效。但是，目前皮膚創(chuàng)傷的修復機制并未完全清晰，皮膚創(chuàng)面仍無法無痕愈合。因此，關于皮膚創(chuàng)傷修復的臨床治療領域，仍有很多研究工作需要繼續(xù)開展。