吳鋒 葉勁 翁永前 陳偉明 陳玉書 白波

（1.云浮市人民醫(yī)院骨科，廣東云浮 527300；2.南海區(qū)第七人民醫(yī)院骨科，廣東佛山 528247；3.廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，廣東省骨科矯形與植入材料重點實驗室，廣州 510120）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是中老年人常見的慢性關(guān)節(jié)疾病，主要臨床表現(xiàn)為膝關(guān)節(jié)疼痛、僵硬，而且不斷發(fā)展，最終出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形、功能障礙、生活不能自理，嚴(yán)重影響患者的日常生活。KOA的發(fā)病率隨著年齡增長而增加，終生患上癥狀性KOA 的風(fēng)險估計可達45%[1]。隨著我國人口的老齡化，其發(fā)病率達15.6%，消耗大量的家庭和社會資源[2,3]。雖然早中期KOA 患者可用藥物減輕疼痛，改善功能，延緩病情，其中尤以選擇性環(huán)氧合酶-2（COX-2）抑制劑在骨科應(yīng)用越來越廣泛[4]，然而也有學(xué)者提出關(guān)節(jié)內(nèi)注射黏多糖類藥物可促進關(guān)節(jié)軟骨的修復(fù)，緩解疼痛和延緩病情的發(fā)展[5]。

目前對治療KOA 的最佳用藥尚存爭議[6]。為探尋治療KOA的有效用藥方案，本研究使用艾瑞昔布、玻璃酸鈉、艾瑞昔布聯(lián)合玻璃酸鈉對KOA進行治療比較，期望找出治療KOA的最佳用藥方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合2007 年中華醫(yī)學(xué)會骨科分會KOA的診治指南標(biāo)準(zhǔn)；②Kellgren-Lawrence X線分級為Ⅰ～Ⅲ級的KOA；③自愿接受治療并隨訪。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①對所用藥物過敏者；②合并心腦血管、肝腎功能和造血系統(tǒng)嚴(yán)重疾病及精神病患者；③過度肥胖患者（體重指數(shù)＞35 kg/m2）；④近期對骨關(guān)節(jié)炎進行治療者；⑤其他類型關(guān)節(jié)炎（強直性脊柱炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等）患者。

收集我院2017 年1 月至2018 年1 月門診和住院的KOA 患者150 例，其中女99 例，男51 例，年齡45～73 歲，平均(56.3±8.2)歲，病程6 個月～12 年。病變部位右膝58 例，左膝51 例，雙膝41 例。采用數(shù)字隨機法將患者分為艾瑞昔布組、玻璃酸鈉組、艾瑞昔布與玻璃酸鈉聯(lián)合組，每組各50 例，3 組患者一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05，表1)。所有患者均完成6個月隨訪。

本研究已通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

單盲給藥。①艾瑞昔布組：給予艾瑞昔布片100 mg，餐后服用，2 次/日，8 周為1 個療程；②玻璃酸鈉組：給予玻璃酸鈉注射劑2.5 ml 膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射，1次/周，5周為1個療程；③聯(lián)合組：聯(lián)合應(yīng)用①和②的治療方法，艾瑞昔布片服用8 周，同時玻璃酸鈉注射劑應(yīng)用5周。膝關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射均由同一研究者完成，具體操作如下：患者取端坐位，膝關(guān)節(jié)自然屈曲，選取膝關(guān)節(jié)內(nèi)側(cè)間隙約距髕腱內(nèi)側(cè)0.5～1.0 cm 處為進針點，常規(guī)0.5%碘伏消毒，鋪巾，穿刺針行關(guān)節(jié)腔穿刺，突破有落空感后停止進針，回抽無血，無阻力下緩慢推入玻璃酸鈉注射液2.5 ml（商品名阿爾治，生化學(xué)工業(yè)株式會社，每支2.5 ml 含透明質(zhì)酸鈉25 mg）；接著拔針，再次用0.5%碘伏消毒穿刺點，無菌敷料貼黏貼。如果是雙側(cè)KOA患者也是按該操作分別在每側(cè)膝關(guān)節(jié)腔進行玻璃酸鈉注射。注射后被動活動膝關(guān)節(jié)數(shù)次，使藥液均勻分布；如果有較多關(guān)節(jié)積液，予抽取積液后再注入玻璃酸鈉。所有入組患者在治療過程中均不使用其他藥物與物理治療。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄并分析3組患者治療前、治療后1、3、6個月的WOMAC 評分、Lysholm 評分和VAS 評分。①WOMAC 評分量表從疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面來評估膝關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)和功能，總共有24個項目，包含整個骨關(guān)節(jié)炎的基本癥狀和體征。其中疼痛部分有5 個項目、僵硬部分有2 個項目、關(guān)節(jié)功能部分有17個項目，分值0～96 分。所有患者的WOMAC 評分量表均由同一位醫(yī)師填寫；②Lysholm 評分標(biāo)準(zhǔn)主要觀察患者的跛行、支撐、交鎖、不穩(wěn)定、疼痛、腫脹、爬樓梯、下蹲八大方面的臨床癥狀，并針對各項情況進行評分，分值0～100 分；③VAS 評分量表由患者自行對疼痛進行評分（0～10分），分值越低表示疼痛越輕。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，3 組間年齡、WOMAC 評分、Lysholm 評分和VAS 評分比較采用變異數(shù)分析(Analysis of Variance，ANOVA)檢驗，兩組年齡、WOMAC評分、Lysholm評分和VAS評分比較使用t檢驗。計數(shù)資料以例數(shù)表示，性別、Kellgren-Law-rence 分級及病變部位比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 三組患者一般情況比較（，n）

表1 三組患者一般情況比較（，n）

2 結(jié)果

2.1 三組患者治療前后WOMAC評分比較

3組治療后1個月、3個月、6個月WOMAC評分低于治療前（P＜0.05）。治療后1 個月，艾瑞昔布組的WOMAC 評分低于玻璃酸鈉組（P＜0.05），但治療后3、6個月，兩組的WOMAC評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1、3、6個月，聯(lián)合組WOMAC評分低于艾瑞昔布組和玻璃酸鈉組（P＜0.05，表2）。

表2 三組治療前后WOMAC評分比較（）

表2 三組治療前后WOMAC評分比較（）

注：與玻璃酸鈉組比較，△P＜0.05；與艾瑞昔布組比較，▲P＜0.05

2.2 三組治療前后Lysholm評分比較

3組治療后1個月、3個月、6個月Lysholm評分高于治療前（P＜0.05）。治療后1 個月，艾瑞昔布組Lysholm評分高于玻璃酸鈉組（P＜0.05），但治療后3、6 個月，兩組Lysholm 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后1、3、6個月，聯(lián)合組Lysholm評分高于艾瑞昔布組和玻璃酸鈉組（P＜0.05，表3）。

表3 三組治療前后Lysholm評分比較（）

表3 三組治療前后Lysholm評分比較（）

注：與玻璃酸鈉組比較，△P＜0.05；與艾瑞昔布組比較，▲P＜0.05

2.3 三組治療前后VAS評分比較

3 組治療后1 個月、3 個月、6 個月VAS 評分低于治療前（P＜0.05）。治療后1 個月，艾瑞昔布組VAS評分低于玻璃酸鈉組（P＜0.05），但治療后3、6個月，兩組VAS 評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后1、3、6個月，聯(lián)合組VAS評分低于艾瑞昔布組和玻璃酸鈉組（P＜0.05，表4）。

2.4 不良事件情況

艾瑞昔布組和聯(lián)合治療組在治療期間各有2 例出現(xiàn)胃部燒灼感，予口服法莫替丁片后癥狀消失。玻璃酸鈉和聯(lián)合治療組各有3 例患膝出現(xiàn)局部酸脹感，1 d后自行緩解。隨訪期間未發(fā)生嚴(yán)重不良事件。

3 討論

隨著全球人口逐步進入老年化的趨勢，骨關(guān)節(jié)炎已成為嚴(yán)重影響中老年人生活質(zhì)量的世界性健康問題[7,8]。世界衛(wèi)生組織分別在2000年和2011年啟動了“骨與關(guān)節(jié)十年”全球活動，旨在提高全民對骨關(guān)節(jié)炎的認(rèn)識和重視。眾所周知，骨關(guān)節(jié)炎的主要臨床癥狀是關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、功能受限，甚至關(guān)節(jié)變形，但其明確的病理學(xué)機制仍然不清。國際骨關(guān)節(jié)炎研究會主張骨關(guān)節(jié)炎的治療目標(biāo)主要是對患者進行宣傳教育，有效的控制疼痛和改善關(guān)節(jié)功能，延緩疾病繼續(xù)進展[9-11]。KOA 的治療主要包括基礎(chǔ)治療、藥物治療和手術(shù)治療。對于早中期的KOA，主要以保守治療為主。基礎(chǔ)治療主要包括心理調(diào)節(jié)、宣傳教育和健康知識傳播，患者應(yīng)進行合理的體育鍛煉和膝關(guān)節(jié)周圍肌群的鍛煉。藥物治療可有效控制癥狀，減輕關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，提高患者的生活質(zhì)量。治療膝骨關(guān)節(jié)炎的口服藥物主要有解熱鎮(zhèn)痛藥、非甾體抗炎藥、軟骨保護藥等。關(guān)節(jié)腔注射藥物也越來越受到重視，包括玻璃酸鈉、糖皮質(zhì)激素等。非甾體抗炎藥（nonsteroidal anti-inflammatory drug,NSAIDs）是治療KOA 的常用藥物。在骨關(guān)節(jié)炎的診療指南中，也推薦NSAIDs藥物作為一線用藥，其治療效果也得到證實[12,13]。傳統(tǒng)的NSAIDs主要有布洛芬、雙氯芬酸等，由于同時抑制COX-1 和COX-2，對COX-2的特異性低，因此不良反應(yīng)較多，常引起胃食管反流、胃潰瘍等消化道反應(yīng)。艾瑞昔布是新一代的NSAIDs，可高度選擇性抑制COX-2，主要抑制炎性前列腺素的產(chǎn)生，抑制炎癥，發(fā)揮良好的消炎鎮(zhèn)痛作用，同時較少抑制COX-1，對機體生理保護功能影響少，進而導(dǎo)致的消化道反應(yīng)、心血管事件等不良反應(yīng)發(fā)生率低而被廣泛認(rèn)可。玻璃酸鈉是營養(yǎng)關(guān)節(jié)軟骨的主要滑液之一，可覆蓋和保護關(guān)節(jié)組織，改善潤滑關(guān)節(jié)功能，通過滲入變性的軟骨，抑制蛋白多糖從軟骨基質(zhì)中滲出，促進高分子玻璃酸的合成，從而改善變性軟骨的代謝[14]。玻璃酸鈉還可減少關(guān)節(jié)液中炎性因子（如白細(xì)胞介素、C 反應(yīng)蛋白等）的聚集，抑制免疫反應(yīng)，保護關(guān)節(jié)和軟組織。我國的《骨關(guān)節(jié)炎診治指南（2007 年版）》推薦使用透明質(zhì)酸鈉關(guān)節(jié)腔注射，以改變關(guān)節(jié)液內(nèi)環(huán)境而起到保護關(guān)節(jié)軟骨的作用[15]。本研究結(jié)果顯示艾瑞昔布組、玻璃酸鈉組和聯(lián)合組在治療后1個月、3個月、6個月較治療前均取得良好治療效果，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表4 三組治療前后VAS評分比較（）

表4 三組治療前后VAS評分比較（）

注：與玻璃酸鈉組比較，△P＜0.05；與艾瑞昔布組比較，▲P＜0.05

WOMAC 評分是依據(jù)患者疼痛、僵硬、關(guān)節(jié)功能三大方面評估膝關(guān)節(jié)的功能，通過檢測治療前后膝關(guān)節(jié)的狀態(tài)，從而反映治療的效果[16]。Lysholm 評分是由Lysholm 和Gillqui 提出，有較高的準(zhǔn)確性和敏感性，可及時反映膝關(guān)節(jié)功能[17]。VAS評分常用來評估疾病對患者造成疼痛的程度，應(yīng)用較為廣泛[18]。本研究顯示，艾瑞昔布組與玻璃酸鈉組相比，在治療后1個月，艾瑞昔布組的WOMAC評分和VAS評分明顯低于玻璃酸鈉組，而Lysholm 評分高于玻璃酸鈉組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；但在治療后3、6 個月中，兩組的WOMAC評分、Lysholm評分和VAS評分差異不明顯（P＞0.05）。艾瑞昔布聯(lián)合玻璃酸鈉治療組在減輕患者疼痛癥狀，改善膝關(guān)節(jié)功能的療效方面均比前兩組好（P＜0.05）。這應(yīng)該是艾瑞昔布充分發(fā)揮其特異性抑制COX-2 作用，減少炎性介質(zhì)的合成并消除致炎和致痛物質(zhì)，減輕疼痛，從而快速緩解臨床癥狀。玻璃酸鈉通過增強關(guān)節(jié)滑液的黏稠性和潤滑功能，刺激關(guān)節(jié)軟骨的再生修復(fù)，緩解疼痛，過程稍緩慢。本研究也表明艾瑞昔布較玻璃酸鈉起效快，但艾瑞昔布和玻璃酸鈉治療效果相當(dāng)；兩者聯(lián)合使用的臨床療效最顯著，說明艾瑞昔布與玻璃酸鈉之間存在協(xié)同效應(yīng)，這可能是由于玻璃酸鈉使關(guān)節(jié)腔表面形成一層有潤滑、保濕作用的保護層，減弱炎癥反應(yīng)的侵蝕，而艾瑞昔布通過抑制炎癥反應(yīng)、減少炎性因子的生成和聚集，進一步加強和鞏固玻璃酸鈉的作用，從而發(fā)揮共同治療KOA 的作用。這與Strand 等[19]研究結(jié)果一致，通過衡量患者WOMAC 評分和VAS 評分的差異，認(rèn)為與磷酸鹽緩沖鹽水相比，玻璃酸鈉可有效改善KOA患者的關(guān)節(jié)癥狀，減輕疼痛。同時，在發(fā)生關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)積液等治療相關(guān)并發(fā)癥方面，無顯著差異。柏小金等[20]的研究同樣顯示，應(yīng)用艾瑞昔布治療的患者WOMAC 評分顯著降低，在疼痛程度、日?；顒釉u分、關(guān)節(jié)僵硬評分、綜合評分方面均優(yōu)于未用艾瑞昔布治療的患者。胡培興[21]研究納入的270例KOA患者，發(fā)現(xiàn)加用玻璃酸鈉治療的患者VAS評分和Lysholm 評分的改善均優(yōu)于未加用玻璃酸鈉的患者。本研究納入的KOA 為Kellgren-Lawrence X線分級I～Ⅲ級，治療前VAS 評分約8.5 分，高于付漣橋[22]研究的7.5 分，這可能與本研究納入患者的平均病程較長有關(guān)，還可能與患者年齡、患者本身耐受情況等多種因素有關(guān)。

雖然本研究的所有患者均沒有出現(xiàn)胃腸道潰瘍或出血等不良反應(yīng)，但長期服用艾瑞昔布仍然存在胃腸道黏膜損傷等不良反應(yīng)，而且艾瑞昔布和玻璃酸鈉治療效果相當(dāng)。因此對于患有胃腸道、心血管疾病的KOA 患者來說，關(guān)節(jié)腔注射玻璃酸鈉是一個較好的替代措施。本研究的研究樣本量偏少，且隨訪時間短，停藥以后的持續(xù)治療效果和具體作用機制仍需進一步研究。然而本研究揭示，艾瑞昔布和玻璃酸鈉在KOA 的治療中發(fā)揮各自的作用，且互相促進。艾瑞昔布主要起抗炎、鎮(zhèn)痛的療效，為關(guān)節(jié)腔提供無“炎”環(huán)境，十分有利于玻璃酸鈉發(fā)揮其修復(fù)與潤滑軟骨的能力，療效確切。兩者聯(lián)用，在緩解疼痛，恢復(fù)關(guān)節(jié)功能，提高患者生活質(zhì)量方面更優(yōu)越，是治療KOA的一種有效方案，值得在臨床上推廣應(yīng)用。