盧濤，郝建民，張凱

（開(kāi)封市婦幼保健院 婦產(chǎn)科 河南 開(kāi)封 475000）

子癇前期能夠發(fā)展為子癇，造成HELLP 綜合征（hemolysis elevated liver enzymes and low platelets syndrome,HELLP syndrome）與胎盤早剝等重癥并發(fā)癥，是妊娠高血壓的重要表現(xiàn)之一，并可能導(dǎo)致圍產(chǎn)期不良妊娠結(jié)局和母嬰死亡。目前，子癇前期的發(fā)病原因還不清楚，但是大部分研究者認(rèn)為該疾病是由胎盤淺著床造成的。這些研究還認(rèn)為子癇前期患者的子宮動(dòng)脈血管發(fā)生重鑄障礙，導(dǎo)致胎盤缺血缺氧，最終造成患者發(fā)生子癇前期疾病。研究表明，胎盤生長(zhǎng)因子（placenta growth factor,PLGF）和可溶性血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體-1（soluble fms-like tyrosine kinase receptor 1,sFlt-1）可以促進(jìn)子宮胎盤血管重鑄，PLGF 與sFlt-1 對(duì)于子癇前期的預(yù)后預(yù)測(cè)和臨床診斷具有重要的意義［1］。臨床研究表明，早發(fā)型子癇前期病史的患者應(yīng)用阿司匹林可以有效降低子癇前期發(fā)病率。在孕中晚期，臨床醫(yī)師只能采用常規(guī)孕期檢查的方法對(duì)子癇前期孕婦進(jìn)行篩查和診斷，并根據(jù)患者疾病進(jìn)展終止妊娠。但這些常規(guī)的檢查往往沒(méi)有針對(duì)性，往往發(fā)現(xiàn)患者病情時(shí)，患者已經(jīng)出現(xiàn)臨床癥狀或病情加重。有研究表明，孕晚期患者PLEF 與 sFlt-1 能夠預(yù)測(cè)子癇前期疾病的發(fā)生［2］。因此，本研究采用前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照研究評(píng)價(jià)PLEF 與sFlt-1 預(yù)測(cè)子癇前期的臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2017年9月至2018年 8月在本院產(chǎn)檢并分娩的高危子癇前期孕婦305 例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①孕前體重指數(shù)（Body Mass Index,BMI）27 kg/m2；②既往有子癇前期病史；③患者一級(jí)親屬有高血壓??；④患者孕后發(fā)生蛋白尿，未伴有高血壓；⑤患者年齡≥35 周歲；⑥患者有妊娠期糖尿病；⑦患者有子癇前期家族史；⑧患者孕后發(fā)生高血壓疾病，但未伴有蛋白尿；⑨患者臨床表現(xiàn)肝酶升高、嚴(yán)重水腫等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①胎兒染色體異?；蛱夯?；②多胎孕婦或年齡小于18 歲孕婦?；颊呋蚣覍俸炇鹬橥鈺?/p>

1.2 指標(biāo)檢測(cè)和收集

收集患者的臨床資料，測(cè)量和記錄患者的血壓，根據(jù)第8 版《婦產(chǎn)科學(xué)》中規(guī)定的子癇前期分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)對(duì)患者進(jìn)行分類和診斷。在第28～34 周，收集患者的血液樣本。抽取患者5 ml空腹晨外周靜脈血，裝在真空普管中，低溫離心（3 000 r/min）5 min，取上清，放入零下22℃冰箱中凍存待檢?；颊哐錚LEF 與sFlt-1 濃度采用羅氏試劑進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic curve,ROC）曲線分析相關(guān)指標(biāo)對(duì)子癇前期的預(yù)測(cè)價(jià)值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床特征比較

所有305 例孕婦中，有16 例進(jìn)展為子癇前期（子癇前期組,n=16），289 例未進(jìn)展為子癇前期（非子癇前期組,n=289），子癇前期組與非子癇前期組孕婦經(jīng)產(chǎn)婦比例、體重指數(shù)（BMI）與年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別P=0.664,0.241,0.405）。見(jiàn)表1。

2.2 子癇前期與非子癇前期孕婦血清PLGF與sFlt-1指標(biāo)比較

與非子癇前期孕婦比較，子癇前期孕婦PLGF、sFlt-1/PLGF 水平顯著提高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別P=0.002,0.009）。但子癇前期組與非子癇前期組孕婦sFlt-1 指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.092）。見(jiàn)表1。

2.3 不同疾病嚴(yán)重程度患者血清PLGF與sFlt-1指標(biāo)比較

16 例子癇前期患者中，有7 例為輕度患者，9 例為重度子癇前期患者，輕度與重度子癇前期患者PLGF、sFlt-1、sFlt-1/PLGF 比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（分別P=0.091,0.605,0.173）。見(jiàn)表2。

表1 子癇前期組與非子癇前期組孕婦臨床特征比較 （±s）

表1 子癇前期組與非子癇前期組孕婦臨床特征比較 （±s）

組別子癇前期組非子癇前期組t/χ2值P值例數(shù)16 289經(jīng)產(chǎn)婦4(25.0)87(30.1)0.189 0.664 BMI/(kg/m2)23.80±3.70 22.60±3.90 1.213 0.241年齡/歲31.56±4.02 32.84±4.96 0.869 0.405 lg(PLGF)/(pg/ml)2.20±0.44 2.67±1.06 4.885 0.002 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.39±0.30 3.33±0.20 1.873 0.092 lg(sFlt-1/PLGF)1.21±0.64 0.57±0.38 3.273 0.009

表2 不同疾病嚴(yán)重程度患者血清PLGF 與sFlt-1 指標(biāo)比較 （±s）

表2 不同疾病嚴(yán)重程度患者血清PLGF 與sFlt-1 指標(biāo)比較 （±s）

疾病嚴(yán)重程度輕度子癇前期組重度子癇前期組t值P值例數(shù)7 9 lg(PLGF)/(pg/ml)2.55±0.63 2.01±0.22 1.901 0.091 lg(sFlt-1)/(pg/ml)3.47±0.27 3.51±0.39 0.564 0.605 lg(sFlt-1/PLGF)0.91±0.36 1.44±0.38 1.491 0.173

2.4 ROC曲線分析

sFlt-1/PLGF 預(yù)測(cè)子癇前期的曲線下面積（area under curve,AUC）為 0.835，最佳 cut-off 值為 8.409，敏感度為 72.8%，特異度為 86.6%。見(jiàn)圖1。

圖1 ROC 曲線分析sFlt-1/PLGF 預(yù)測(cè)子癇前期的價(jià)值

3 討論

多數(shù)學(xué)者認(rèn)為子癇前期的發(fā)病機(jī)制與胎盤淺著床密切相關(guān)［3］。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）在子宮動(dòng)脈血重鑄過(guò)程中發(fā)揮重要作用，VEGF 表達(dá)失衡會(huì)造成胎盤血管生成障礙，并進(jìn)一步引發(fā)子癇前期。動(dòng)物研究表明，子癇前期發(fā)病與VEGF 異常、胎盤缺血缺氧相關(guān)。VEGF 具有減少細(xì)胞凋亡、促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)及促進(jìn)血管發(fā)生的作用［4］，PLGF 是VEGF家族一員，sFlt-1 是VEGF 受體-1 的特殊剪切形式，sFlt-1 僅具有配體綜合區(qū)域，但沒(méi)有絡(luò)氨酸激酶活性，sFlt-1 可與Flt-1 競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合VEGF，進(jìn)而使VEGF 的生物學(xué)功能得到抑制。

PLGF 也是一種VEGF，人類染色體14q24-31即為PLGF 基因，人體內(nèi)PLGF 主要存在于肺臟、心臟和胎盤中。妊娠婦女中，PLGF 主要在滋養(yǎng)細(xì)胞表達(dá)。PLGF 與血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞凋亡及滋養(yǎng)細(xì)胞維持正常功能密切相關(guān)［5-6］。研究表明，子癇前期患者胎盤和血清中VEGF 的表達(dá)顯著低于正常孕婦。LAI 等［7］的研究評(píng)價(jià)了 30～33 周孕婦血液循環(huán)中PLGF 水平和妊娠結(jié)局，其收集的3 734 例正常孕婦和118 例子癇前期孕婦數(shù)據(jù)顯示，孕婦PLGF 顯著降低能夠預(yù)測(cè)子癇前期疾病發(fā)生。孕婦第4、6、8 周血清lg（PLGF）值在假陽(yáng)性率為5%時(shí)分別為89.6、57.4 與64.5。本研究表明，高危孕婦子癇前期孕婦血清PLGF 水平較正常孕婦顯著降低，與其他相關(guān)研究完全一致。

在生物學(xué)功能上，sFlt-1 具有抑制VEGF 的作用。人類sFlt-1 基因位于13 號(hào)染色體，且主要由胎盤、單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，孕婦體內(nèi)主要由合體滋養(yǎng)層分泌sFlt-1。研究表明，子癇前期患者sFlt-1 水平顯著提高，且在孕早期早發(fā)性子癇前期患者 sFlt-1 顯著提高。HOLMES 等［8］的研究選取了8～22 周孕婦762 例并在孕26 周進(jìn)行sFlt-1 濃度檢測(cè)，結(jié)果表明，有94 例孕婦發(fā)生子癇前期，而這些子癇前期孕婦sFlt-1 濃度較對(duì)照組顯著提高。但本研究顯示，子癇前期組與非子癇前期組孕婦sFlt-1 指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能是由于本研究樣本量較小造成的。

國(guó)內(nèi)外研究表明，孕婦血清sFlt-1/PLGF 值預(yù)測(cè)子癇前期發(fā)病的準(zhǔn)確度較高，HOLMES 等［8］的研究還發(fā)現(xiàn)子癇前期孕婦血清sFlt-1/PLGF 值較對(duì)照組顯著提高。DR?GE 等［9］的研究納入了 31 例正常雙胎和18 例子癇前期且孕周為32～34 周雙胎孕婦，238 例正常單胎孕婦與53 例子癇前期單胎孕婦，比較了這些孕婦血清sFlt-1/PLGF 值，結(jié)果表明，與正常孕婦比較子癇前期孕婦sFlt-1/PLGF值顯著提高，而單胎或雙胎對(duì)這一結(jié)果沒(méi)有影響。ROC 曲線表明，sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值為 53 時(shí)，雙胎孕婦預(yù)測(cè)子癇前期的敏感度為94.5%，特異度為 74.3%。sFlt-1/PLGF 的 cut-off 值為 86 時(shí)，雙胎孕婦預(yù)測(cè)子癇前期的敏感度為83.4%，特異度為80.7%，單胎孕婦預(yù)測(cè)子癇前期的敏感度為82.9%，特異度為95.2%。這一結(jié)果與本研究結(jié)果完全一致，但其實(shí)驗(yàn)與本研究截?cái)嘀挡煌?，可能是由于樣本的測(cè)量方法與保存時(shí)間差異造成的。

國(guó)外研究表明，血清PLGF 與sFlt-1 濃度與子癇前期發(fā)病及發(fā)病時(shí)間顯著相關(guān)，這些研究認(rèn)為早發(fā)性子癇前期的發(fā)病機(jī)制與晚發(fā)性子癇前期不同，早發(fā)性子癇前期與血管受損、胎盤形成異常密切相關(guān)，晚發(fā)型子癇前期與母體因素有關(guān)［10］。VERLOHREN 等［11］的研究比較了晚發(fā)型子癇前期患者和100 例早發(fā)型子癇前期患者的血清sFlt-1/PLGF 值，結(jié)果表明，晚發(fā)型sFlt-1/PLGF 值為129，早發(fā)型為 424。ONYANGUNGA 等［12］的研究評(píng)價(jià)了 26～28 周、18～20 周、12～14 周晚發(fā)型子癇前期和早發(fā)型子癇前期患者的血清PLGF 與sFlt-1濃度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早發(fā)型患者26～28 周、18～20 周時(shí)sFlt-1 濃度顯著低于晚發(fā)型子癇前期患者，26～28 周時(shí)sFlt-1 濃度顯著高于晚發(fā)型子癇前期患者。本研究表明，與晚發(fā)型子癇前期患者比較，早發(fā)型子癇前期患者sFlt-1、sFlt-1/PLGF 值顯著提高，PLGF 顯著降低。本研究結(jié)果與上述研究有差異，可能是由于本研究樣本量較少造成的。本研究發(fā)現(xiàn)，重度子癇前期患者血清PLGF、sFlt-1 與sFlt-1/PLGF 值較中輕度子癇前期患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此還需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性研究，以評(píng)價(jià)晚發(fā)型子癇前期患者與中輕度子癇前期患者的發(fā)病機(jī)制差異。

綜上所述，本研究表明，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值與高危子癇前期孕婦發(fā)病密切相關(guān)，血清PLGF、sFlt-1/PLGF 值對(duì)于高危子癇前期孕婦發(fā)病具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。