邱福春，李 敏，王 璐，魏雯鵬

膽囊結(jié)石是肝膽外科的常見病和高發(fā)病，發(fā)病率逐年增高，發(fā)病年齡趨向低齡化，嚴重影響人們的健康和生活質(zhì)量[1]。膽囊結(jié)石多為膽固醇結(jié)石，目前研究認為其發(fā)病因素與肥胖、雌激素等有關(guān)，發(fā)病機制大多為膽固醇與膽汁酸比例紊亂，導(dǎo)致膽汁排泄障礙和膽汁淤積，進而促使膽囊結(jié)石的形成[2]。CCK-A是一種可促進膽囊收縮和膽汁排泄的激素，研究表明，CCK-A與膽囊結(jié)石形成高度相關(guān)，在膽囊結(jié)石患者體內(nèi)其表達降低[3,4]。目前，膽囊結(jié)石多采用腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療，手術(shù)風險小，并發(fā)癥少，手術(shù)傷口小，不影響患者的術(shù)后外觀，是目前膽囊結(jié)石的首選治療方式之一[5]。依澤替米貝可通過抑制體內(nèi)膽固醇的吸收，調(diào)節(jié)膽囊內(nèi)膽固醇與膽汁酸的比例，減少膽囊結(jié)石的生成，是臨床上推薦使用的藥物之一，但目前尚未見關(guān)于腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合依澤替米貝對膽囊結(jié)石患者CCK-A、SREBP-2的影響的相關(guān)報道。本研究對腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合依澤替米貝治療膽囊結(jié)石的效果進行觀察和分析，探討其可能相關(guān)機制。

1 對象與方法

1.1 對象 選取2017-08至2018-08我院診斷的膽囊結(jié)石患者120例，按照入院時間先后編號，采用隨機信封法分為治療組和對照組，每組60例。入院后均行膽囊彩超檢查。納入標準：(1)符合膽囊結(jié)石診斷標準，如右上腹痛，膽囊區(qū)叩擊痛或觸及膽囊腫大，輔助檢查提示膽囊結(jié)石，具體診斷參考《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[6]；(2)擇期手術(shù)患者；(3)對本研究相關(guān)藥物無過敏反應(yīng)；(4)年齡30～70歲；(5)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1) 合并有膽管結(jié)石等干擾性病變者；(2)患有艾滋病、乙肝等具有較重傳染性疾病者；(3)有腹部手術(shù)史者；(4)合并心、腎、腦等其他病變不能手術(shù)者；(5)患有精神類疾病不能配合研究者。兩組性別、年齡、病程等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05，表1)，具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準。

項目治療組對照組t/χ2P性別(n;%) 男21(35.0)19(31.7)0.1500.699 女39(65.0)41(68.3)年齡(歲)41.45±4.5640.91±5.030.6160.539病程(年)1.45±0.511.38±0.630.6690.505結(jié)石數(shù)量(個)9.62±1.759.93±1.670.9930.323膽囊結(jié)石直徑(cm)5.45±3.516.36±2.950.0100.452

1.2 治療方法 (1)對照組采取三孔法腹腔鏡聯(lián)合膽道鏡保膽取石手術(shù)，患者取頭高腳低仰臥位，全麻后在肚臍以上10～15 cm處作弧形切口，建立人工氣腹，氣腹壓力13～15 mmHg，再選擇劍突下和腋前線位置作為操作孔和輔助操作孔，在膽囊底部血管較少區(qū)域做一小切口，切口長短要根據(jù)結(jié)石大小調(diào)整，然后纖維膽道鏡在腹腔鏡配合下從劍突下 Trocar 置入，在助手配合下進入膽囊，吸凈膽汁后探查膽囊內(nèi)結(jié)石情況，用取石網(wǎng)套徹底取凈膽囊內(nèi)的結(jié)石，見絲狀膽汁從膽總管經(jīng)膽囊管反流入膽囊后，用 5-0 可吸收線全層縫合膽囊底部切開處，漿膜層間斷縫合加固，吸凈腹腔內(nèi)積液并排出CO2氣體，關(guān)閉腹腔。(2)治療組在進行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)基礎(chǔ)上加用依澤替米貝(武漢聯(lián)合藥業(yè)有限責任公司， 10 mg/片)，每次10 mg，1次/d，共治療4周，停藥后行腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，具體方法同對照組。

1.3 觀察指標

1.3.1 療效指標 根據(jù)患者治療后的臨床癥狀、體征、影像學評價療效，參照《膽石癥中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[6]。(1)痊愈：腹痛消失，腹部壓痛消失，腹部彩超提示膽管形態(tài)正常，結(jié)石消失；(2)顯效：腹痛緩解，腹部壓痛明顯減輕，腹部彩超提示膽管擴張較前好轉(zhuǎn)，結(jié)石減小>5 cm,或數(shù)量減少>1/3；(3)無效：未達上訴標準，甚至病情惡化者?？傆行?(痊愈+顯效)/總例數(shù)。觀察并記錄兩組術(shù)后不良反應(yīng)的例數(shù)。

1.3.2 膽囊結(jié)石個數(shù)和直徑 兩組治療前后均行彩超檢查，治療組口服依澤替米貝4周后加查彩超一次，檢測膽囊內(nèi)結(jié)石數(shù)量和直徑，儀器由美國GE公司提供。

1.3.3 血清TNF、IL-1、CCK-A的檢測 分別于治療前后抽取患者空腹靜脈血10 ml,3000 r/min,離心10 min，靜置取上清備用。用ELISA檢測TNF、 IL-1 水平，試劑盒均由美國Phoenix公司提供。采用放射免疫法檢測患者治療前后血清CCK-A水平，試劑盒由北京福瑞生物科技有限公司提供。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 治療組總有效率達93.33%，明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組膽囊結(jié)石患者臨床療效比較 (n；%)

注：與對照組比較，①P<0.05

2.2 膽囊結(jié)石數(shù)量 兩組患者治療前膽囊結(jié)石數(shù)量、膽囊結(jié)石直徑差異無統(tǒng)計學意義。治療組口服依澤替米貝4周后結(jié)石數(shù)量由(9.62±1.75)個減少至(2.51±0.57)個，膽囊結(jié)石直徑由(5.45±3.51)cm減小至(1.48±0.57)cm，與治療前相比，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.3 血清TNF、IL-1、CCK-A比較 治療前兩組患者血清TNF、IL-1值比較差異無統(tǒng)計學意義。治療后，兩組患者血清TNF、IL-1均下降，治療組明顯低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05,表3)。

項目治療組對照組TNF(ng/mg) 術(shù)前28.31±6.4727.92±7.42 術(shù)后19.68±7.36①②23.54±8.02①IL-1(μg/mg) 術(shù)前106.94±9.58108.15±8.82 術(shù)后80.31±8.63①②85.57±6.91①CCK-A(pg/ml) 術(shù)前100.45±8.3798.92±9.06 術(shù)后126.85±7.95①②117.63±9.78①

注：與術(shù)前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05

2.4 不良反應(yīng) 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6. 7%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義(表3)。

表3 兩組膽囊結(jié)石患者不良反應(yīng)比較 (n；%)

3 討 論

膽囊結(jié)石是由于膽道梗阻或者膽囊收縮障礙引起膽汁排泄障礙，久之，則淤積于膽囊內(nèi)形成膽囊結(jié)石，大都為靜止型結(jié)石，無明顯癥狀，有癥狀者表現(xiàn)為腹痛和胃腸道功能紊亂，也可伴不同程度黃疸，隨著肥胖人群的增加和人口的老齡化，其發(fā)病率增高，且易并發(fā)急性梗阻性膽囊炎、胰腺炎等疾病，嚴重威脅人體的健康[7]。目前，相關(guān)研究認為膽囊結(jié)石好發(fā)于“4F”患者，是一種全身性疾病，高脂血癥、糖尿病等都是膽囊結(jié)石的相關(guān)發(fā)病因素[8]。治療上，急性且有手術(shù)指征的患者首選腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療，非手術(shù)治療多運用口服溶石藥，如熊去氧膽酸等，但用藥時間長，且易出現(xiàn)肝功能損害和動脈硬化等不良反應(yīng)[9]。因此，尋找新的治療方法迫在眉睫，本研究在此背景下探討了依澤替米貝聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)的療效，為臨床關(guān)于膽囊結(jié)石的治療提供新的思路。

本研究發(fā)現(xiàn)，治療組有效率93.33%，對照組有效率76.67%，組間差異有統(tǒng)計學意義。治療前兩組患者膽囊結(jié)石數(shù)量和直徑差異無統(tǒng)計學意義，治療組口服依澤替米貝4周后膽囊結(jié)石數(shù)量和直徑明顯小于治療前。表明腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)聯(lián)合依澤替米貝療效切確，可明顯緩解患者臨床癥狀，減少膽囊結(jié)石數(shù)量。劉益民等[10]研究發(fā)現(xiàn)，依澤替米貝可明顯減少膽囊結(jié)石的數(shù)量和體積，減輕患者疼痛，緩解臨床癥狀，與本研究結(jié)果一致。國外相關(guān)研究也證實依澤替米貝可減少腸道膽固醇的吸收，減少膽囊結(jié)石的生成，減少膽囊結(jié)石的體積，可作為膽囊結(jié)石治療的新藥[11]。進一步研究發(fā)現(xiàn)，治療后，兩組患者血清TNF、IL-1下降，治療組低于對照組,組間差異有統(tǒng)計學意義。 TNF是重要早期炎性因子，可激活炎性細胞表達趨化因子，當發(fā)生感染和疼痛時，其表達增高，IL-1主要由淋巴細胞分泌，可激活巨噬細胞和中性粒細胞，是機體發(fā)生感染和損傷時主要介導(dǎo)因子之一，相關(guān)報道指出，TNF、IL-1在膽囊結(jié)石患者體內(nèi)增高[12]。小腸是飲食中膽固醇吸收的唯一部位，依澤替米貝可作用于小腸刷狀源的膽固醇轉(zhuǎn)運蛋白，抑制小腸乳糜微粒的產(chǎn)生，減少膽固醇等脂質(zhì)的吸收，從而降低膽汁中膽固醇的濃度和飽和度，減少膽囊中膽固醇結(jié)晶的形成，進而減少結(jié)石的形成，緩解疼痛，減輕炎性反應(yīng)，此外，依澤替米貝也可通過減少膽固醇等的吸收，減輕脂質(zhì)對血管內(nèi)皮的損傷作用，從而降低患者炎性反應(yīng)因子[10]。

CCK-A是由小腸分泌的,可以促進膽囊的收縮和排空，CCK-A分泌障礙時可導(dǎo)致膽囊排空障礙，膽汁淤積于膽囊內(nèi)，膽固醇析出可形成膽囊結(jié)石，因此，促使CCK-A的分泌可預(yù)防和改善膽囊結(jié)石[3]。本研究結(jié)果顯示經(jīng)治療后，兩組患者CCK-A升高，治療組變化程度大于對照組，組間比較差異有統(tǒng)計學意義。表明依澤替米貝可明顯改善膽囊結(jié)石患者膽囊收縮功能，促進膽汁的排泄。CCK-A是影響膽囊動力學的重要因素，研究發(fā)現(xiàn)，膽囊結(jié)石患者大都有脂質(zhì)代謝紊亂，膽囊內(nèi)脂質(zhì)的增多促使脂質(zhì)析出形成結(jié)晶和結(jié)石，結(jié)晶和結(jié)石抑制膽囊收縮，導(dǎo)致膽汁排泄障礙，膽汁排泄障礙又反過來促使膽囊結(jié)石的形成，如此周而復(fù)始，循環(huán)往復(fù)，導(dǎo)致病情加重，依澤替米貝作為脂質(zhì)吸收抑制藥，可減少脂質(zhì)的吸收， 減少膽囊中膽固醇的析出，改善膽囊收縮和膽汁排泄功能[13]。同時，治療組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.0%，對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為6.7%，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義。說明依澤替米貝聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)不良反應(yīng)不會增加，安全性高。

綜上所述，依澤替米貝聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)可明顯緩解患者臨床癥狀，預(yù)防和減緩膽囊結(jié)石的形成，減輕機體炎性反應(yīng)，減少膽固醇的吸收，恢復(fù)膽囊收縮功能，并且不良反應(yīng)不會增加，安全性高。下一步將擴大樣本進行更深入地研究。