王 璐，黃曉桃

湖北省婦幼保健院中西醫(yī)結(jié)合科 (武漢430070)

目前，不孕癥已成為影響人類發(fā)展與健康的全球性醫(yī)學(xué)和社會(huì)問題，困擾著我國12.5%的育齡人口，其中排卵障礙性不孕占25%～30%[1-2]，治療通常需要進(jìn)行促排卵助孕。枸櫞酸氯米芬(CC)作為臨床上的一線促排藥物，排卵率雖高，但其妊娠率卻僅有25%～43%[3]。CC的抗雌激素作用往往導(dǎo)致子宮內(nèi)膜變薄，內(nèi)膜容受性低下，從而降低了妊娠率。薄型子宮內(nèi)膜是指子宮內(nèi)膜厚度低于達(dá)到妊娠的閾厚度[4]，不同的研究分別將排卵日或HCG日內(nèi)膜7 mm或8 mm[5-8]作為薄型子宮內(nèi)膜的閾值。如何改善助孕周期中薄型子宮內(nèi)膜的容受性，是目前輔助生殖技術(shù)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)與難點(diǎn)。本研究在西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，采用景岳名方毓麟珠聯(lián)合中醫(yī)特色外治法臍灸治療CC促排周期中薄型子宮內(nèi)膜患者，觀察中西醫(yī)結(jié)合治療對(duì)子宮內(nèi)膜容受性和妊娠率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 選擇2015年4月至2017年4月在湖北省婦幼保健院中西醫(yī)結(jié)合科門診就診的排卵障礙性不孕癥患者160例作為研究對(duì)象，經(jīng)患者知情同意后采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，分為A組(CC與補(bǔ)佳樂組)、B組(CC、補(bǔ)佳樂與臍灸組)、C組(CC、補(bǔ)佳樂與毓麟珠組)、D組(CC、補(bǔ)佳樂、臍灸與毓麟珠組)，每組40例，三組患者的基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 各組患者基線資料比較

診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《婦產(chǎn)科學(xué)》中關(guān)于女性不孕癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合不孕癥診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)具備以下4項(xiàng)中的2項(xiàng)者可診斷為排卵障礙性不孕癥。①基礎(chǔ)體溫(BBT)測(cè)定呈持續(xù)單相型；②B超監(jiān)測(cè)無排卵；③宮頸黏液結(jié)晶動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)無周期性變化；④血清孕酮水平低下，達(dá)不到黃體期水平。既往曾經(jīng)采用CC促排卵，經(jīng)陰道B超監(jiān)測(cè)當(dāng)卵泡直徑≥18 mm時(shí)子宮內(nèi)膜厚度<7 mm，連續(xù)治療2個(gè)周期仍未受孕擬再次促排助孕的病例納入本研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①基礎(chǔ)內(nèi)分泌異常；②近3個(gè)月曾使用過含雌激素藥物；③生殖道畸形、炎癥或器質(zhì)性病變；④卵巢儲(chǔ)備功能低下；⑤輸卵管因素、免疫因素、男方因素等導(dǎo)致的不孕；⑥宮腔粘連、子宮內(nèi)膜病變；⑦合并其它內(nèi)科疾病或精神異常等。

2 治療方法

2.1 A組：于月經(jīng)周期或撤退性出血的第5天開始口服枸櫞酸氯米芬片(法地蘭,注冊(cè)證號(hào)H20140688，規(guī)格：50 mg/片)，50 mg/d，連服5 d。于月經(jīng)周期或撤退出血的第8天加服補(bǔ)佳樂(戊酸雌二醇片，國藥準(zhǔn)字J20080036，規(guī)格1 mg/片)，起始劑量每日2 mg，從第10天開始持續(xù)陰道B超監(jiān)測(cè)，根據(jù)子宮內(nèi)膜厚度調(diào)整用藥，酌情增加劑量最大至6 mg/d，待卵泡發(fā)育至直徑≥18 mm時(shí)予以HCG(注射用絨促性素，國藥準(zhǔn)字H44020674，規(guī)格：2000單位/支)10000單位肌注誘導(dǎo)排卵，并指導(dǎo)同房，排卵后補(bǔ)佳樂每3天減量1～2 mg直至停藥。

2.2 B組：在A組治療的基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期或撤退性出血的第8天開始臍灸治療，隔日一次至HCG日。臍灸操作方法：用新鮮姜汁將臍灸粉(吳茱萸、桂枝、肉桂、紅花、川芎、當(dāng)歸)調(diào)和成膏狀，患者取仰臥位，臍部常規(guī)消毒后將藥膏敷于神闕穴(肚臍)并用穴位貼固封。艾條點(diǎn)燃放入推送器中，插入竹制單孔艾灸盒(規(guī)格：86 mm×80 mm×84 mm)并置于肚臍中央開始施灸，以患者感覺溫?zé)崾孢m為宜，每次灸約30 min。囑灸后忌食生冷和受涼受風(fēng)，藥物保持4～6 h后自行揭下敷貼并用溫水清洗臍部。

2.3 C組： 在A組治療的基礎(chǔ)上，于月經(jīng)周期或撤退性出血的第8天開始口服中藥毓麟珠至HCG日。毓麟珠組方：熟地、當(dāng)歸、川芎、白芍、炒白術(shù)、茯苓、菟絲子、杜仲、鹿角霜各15 g，人參10 g，甘草、川椒各6 g。1 d1劑，水煎溫服，早晚各一次，每次200 ml。

2.4 D組：在A組治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合應(yīng)用臍灸和毓麟珠治療。

以上各組若第1個(gè)周期治療未受孕，則重復(fù)原方案，最多治療3個(gè)月經(jīng)周期后統(tǒng)計(jì)相關(guān)數(shù)據(jù)。

3 觀察指標(biāo)

3.1 周期排卵率和臨床妊娠率:當(dāng)B超監(jiān)測(cè)卵泡直徑≥18 mm時(shí)，確定為HCG日，肌注HCG后48 h再次行B超監(jiān)測(cè)成熟卵泡消失即為排卵成功。

排卵后14 d檢測(cè)血β-HCG確定是否妊娠，隨訪至B超檢查提示宮腔內(nèi)可見孕囊、胚芽及原始心管搏動(dòng)時(shí)診斷為臨床妊娠。

3.2 HCG日血清雌激素水平和補(bǔ)佳樂用藥劑量:測(cè)定治療前末次促排周期HCG日以及治療后HCG日的血清雌二醇水平，采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測(cè)，由湖北省婦幼保健院檢驗(yàn)科完成。統(tǒng)計(jì)各組患者的累計(jì)補(bǔ)佳樂用藥劑量并計(jì)算平均值。

3.3 HCG日子宮內(nèi)膜厚度、類型和內(nèi)膜血流相關(guān)參數(shù):本研究采用邁瑞DC-39型彩色多普勒超聲儀，沿中間矢狀面顯示子宮縱切面圖，測(cè)量垂直于宮腔中線的雙層子宮內(nèi)膜厚度[9]。子宮內(nèi)膜類型參照Gonen分類法[10]分為A、B、C三型。在子宮縱切面內(nèi)膜與肌層交界處啟用彩色多普勒測(cè)量內(nèi)膜下血流多普勒頻譜，獲取子宮螺旋動(dòng)脈搏動(dòng)指數(shù)(PI)、阻力指數(shù)(RI)和收縮末期峰值與舒張末期峰值的比值(S/D)，均以三次測(cè)量的平均值作為最后測(cè)量值。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料比較采用ANOVA檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，多組采用q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 各組周期排卵率、臨床妊娠率比較 見表2。在周期排卵率方面，D組高于其余各組，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)；D組臨床妊娠率顯著高于其余各組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0.01)。

表2 各組周期排卵率、臨床妊娠率比較

注：與A、B、C組妊娠率比較，#P<0.01

2 各組子宮內(nèi)膜厚度、類型和血流參數(shù)比較 見表3。治療后，B、C、D組HCG日子宮內(nèi)膜厚度、A型內(nèi)膜率均較A組增加(P<0.05，P<0.01)，D組增加更為明顯(P<0.01)，D組40例患者治療后HCG日內(nèi)膜厚度均達(dá)到或超過7 mm，70%為A型內(nèi)膜。D組子宮內(nèi)膜血流參數(shù)PI、RI、S/D值較其余組降低(P<0.05),A、B、C三組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

3 各組治療前后HCG日血清雌二醇水平和雌激素使用量比較 見表4。各組治療后HCG日血清雌激素水平均有明顯上升(P<0.01)，但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。雌激素使用量D組最少，與其余組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，B組與C組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),但均少于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表3 各組子宮內(nèi)膜厚度、類型和血流參數(shù)比較

注：與D組比較，#P<0.05；*P<0.01;與A組比較，△P<0.05

表4 各組治療前后HCG日血清雌二醇水平和雌激素使用量比較

注：與治療前比較，#P<0.01;與D組比較，*P<0.01;與A組比較，△P<0.05

討 論

成功的妊娠依賴于優(yōu)質(zhì)的胚胎、容受性良好的子宮內(nèi)膜以及二者之間的同步發(fā)育[11]。研究表明，薄型子宮內(nèi)膜的產(chǎn)生與內(nèi)膜血流灌注不良，血管生成與重建等血管成熟過程受阻有關(guān)[12]。因此，單純補(bǔ)充雌激素不足以改善薄型子宮內(nèi)膜的容受性低下，還需要尋求更為有效的綜合治療以提高臨床妊娠率。

中醫(yī)學(xué)沒有“子宮內(nèi)膜容受性”的概念，但中醫(yī)認(rèn)為腎主生殖，不孕與腎關(guān)系密切，《傅青主女科》在其“種子門”10條論述中有6條涉及腎陽偏虛、宮寒不孕，“寒冰之地，不生草木；重陰之淵，不長龍魚”。腎陽虛衰，不能溫煦胞宮；精血不足，胞脈失去濡養(yǎng)，故而不能攝精成孕。在CC促排卵中，子宮內(nèi)膜對(duì)雌激素反應(yīng)不良，內(nèi)膜不能隨著卵泡的發(fā)育而發(fā)生周期性變化[13]，中醫(yī)理論認(rèn)為其生長缺乏腎中癸水的滋養(yǎng)，不能達(dá)到陰長至重，氤氳的侯之時(shí)陽化不利，陽虛而宮寒，精卵即遇，然“寒冰之氣相逼，亦不過茹之于暫，而不能不吐之于久也”。因此，補(bǔ)腎助陽、溫暖子宮乃是中醫(yī)種子之基本大法。

毓麟珠出自《景岳全書》，是一首暖宮兼調(diào)經(jīng)血的名方，女子以血為用，故本方立足于血分，以四物湯為基礎(chǔ)，補(bǔ)血和血，加入四君子湯健脾益氣，菟絲子、杜仲、鹿角霜溫養(yǎng)肝腎，佐以川椒溫督脈以助陽，全方以血-氣-陽的組方思路，既溫養(yǎng)先天腎氣以生精，又培補(bǔ)后天脾胃以生血，并佐以調(diào)和血脈之品，使精血充足，血脈通暢，改善子宮內(nèi)膜血循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，利于胚胎著床。現(xiàn)代藥理研究也證實(shí)，補(bǔ)腎類中藥具有雌激素，促性腺激素等性激素樣作用，能促進(jìn)子宮及內(nèi)膜發(fā)育，改善子宮內(nèi)膜生長發(fā)育的微環(huán)境，提高內(nèi)膜容受性[14-15]。此外，補(bǔ)腎中藥如菟絲子、杜仲等還能改善宮頸黏液性狀，使精子更容易穿透[16]，從而減輕了氯米芬的抗雌激素作用對(duì)宮頸黏液的不利影響，提高妊娠成功率。

臍灸是一種極具特色的中醫(yī)外治法，清代醫(yī)家吳師機(jī)云“外治可與內(nèi)治并行，而能補(bǔ)內(nèi)治之不及”。臍中乃神闕穴，為任脈主穴，通五臟六腑，是人體元?dú)馍l(fā)之處，具有振奮中陽、溫補(bǔ)下元、溫通經(jīng)絡(luò)的功效。臍部的表皮角質(zhì)層是腹壁最薄部位，分布有豐富的血管網(wǎng)，淋巴循環(huán)網(wǎng)和神經(jīng)，屏障作用小，利于藥物吸收，生物利用度高。臍灸粉中吳茱萸、桂枝、肉桂補(bǔ)火助陽，溫暖胞宮；紅花、川芎、當(dāng)歸活血化瘀，行氣通絡(luò)；姜汁調(diào)和諸藥并助藥力滲透。藥物利用艾灸的溫?zé)嵝?yīng)通過臍部直達(dá)胞宮，激發(fā)經(jīng)氣，促進(jìn)子宮內(nèi)膜的生長。灸藥并用，既發(fā)揮了艾灸和藥物對(duì)穴位的刺激作用，又有藥物吸收后在體內(nèi)發(fā)揮的藥理作用?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，活血中藥可以抑制血栓形成，降低血管阻力，緩解血液高凝狀態(tài)，改善局部微循環(huán)，促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長，從而提高子宮內(nèi)膜容受性[17]。

本研究結(jié)果顯示，在CC促排周期中出現(xiàn)薄型子宮內(nèi)膜時(shí)，臍灸聯(lián)合毓麟珠能不依賴大劑量雌激素而明顯增加子宮內(nèi)膜厚度，妊娠率較其余各組顯著提高，其機(jī)制可能與提高血清雌激素水平，改善子宮內(nèi)膜血流和形態(tài)，降低子宮螺旋動(dòng)脈阻力有關(guān)。中醫(yī)內(nèi)治法與外治法相結(jié)合，不僅針對(duì)局部微環(huán)境的改善，更著重于整體陰陽氣血的調(diào)節(jié)，從而更全面、更有效地提高了促排卵周期中薄型子宮內(nèi)膜的容受性，并且避免了大劑量雌激素對(duì)機(jī)體的副作用，體現(xiàn)了中醫(yī)藥在治療不孕癥，提高女性生育力方面的優(yōu)勢(shì)和特色，也為中西醫(yī)結(jié)合治療薄型子宮內(nèi)膜提供了新的思路和方法。