徐 磊,李 驥,梁志強(qiáng),曹燁民

上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管病科(上海 200082)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy，DPN)發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前認(rèn)為糖代謝紊亂后的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經(jīng)組織缺血缺氧等與之有重要關(guān)系。在全球范圍內(nèi)的糖尿病患者有，有超過25%患者可能存在DPN等糖尿病并發(fā)癥，肢體末端疼痛、麻木是DPN的主要癥狀。由于DPN發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，西醫(yī)治療DPN多以抗氧化、改善微循環(huán)、營養(yǎng)及修復(fù)神經(jīng)等治療手段，對于病因或者癥狀尚無理想的治療方案[1]。因此對于DPN而言，尋找一種有效、簡單的治療方法迫在眉睫。奚九一教授結(jié)合多年臨床研究，提出“脾腎兩虛，筋脈失養(yǎng)”以致DPN的理論以及“健脾補(bǔ)腎，滋養(yǎng)筋脈”的治療原則。在該理論的指導(dǎo)下創(chuàng)立中藥有效方，結(jié)合現(xiàn)代研究成果，在臨床不斷優(yōu)化，形成院內(nèi)制劑知葛通脈顆粒用于DPN的臨床治療，效果報道見下文。

資料與方法

1 一般資料 研究對象選擇為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管病科于2016年10月至2018年10月診治的糖尿病伴周圍神經(jīng)病變的患者共計120例。將患者按隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各60例。治療組男性31例，女性29例；年齡33～72歲，平均(58.36±5.12)歲；病程3～18年，平均病程(5.29±1.87)年。對照組男性32例，女性28例；年齡35～71歲，平均(5.53±1.72)歲；病程2～19年，平均病程(5.41±1.66)年。兩組患者基線資料之間的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)的意義(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象的西醫(yī)診斷均結(jié)合臨床癥狀及體征并根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》2013版[2]：①有明確的糖尿病病史；②臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符；③診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；④根據(jù)有無臨床癥狀，以周圍神經(jīng)相關(guān)踝反射、針刺痛覺等5項檢查中任1項或2項異常診斷DPN。⑤排除其他原因的神經(jīng)病變，排除嚴(yán)重血管性病變，排除藥物引起的神經(jīng)神經(jīng)損傷。若上述檢查仍不能確診，則需行周圍神經(jīng)肌電圖檢查。

中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象的中醫(yī)證候診斷均結(jié)合臨床癥狀及體征并參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]擬定本研究中醫(yī)脾腎兩虛證候入選標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：食少腹脹，腰膝酸軟；②次癥：神疲氣短，面色萎黃，便溏或久瀉，頭暈耳鳴；③舌淡，脈弱。診斷需同時具備2項主癥，或1項主癥2項次癥。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對象均符合糖尿病伴周圍神經(jīng)病變的診斷；②符合上述中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)者；③簽署知情同意書；④年齡在30～75歲之間者；⑤血糖控制在正常水平或接近正常水平者；⑥如伴有高血壓、高血脂者，血壓、血脂控制在正常水平或接近正常水平者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)本研究方案制定以下排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡小于30歲或大于75歲；②糖尿病合并酮癥酸中毒、感染、貧血、惡性高血壓患者；③心力衰竭，合并有肝、腎造血系統(tǒng)等疾病者；④非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變者；⑤Ⅰ型糖尿病患者；⑥妊娠、哺乳期婦女；⑦精神、智力異?；颊?；⑧過敏體質(zhì)者；⑨依從性差，無法判斷療效者；⑩最近1個月內(nèi)合用其他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物者。

2 治療方法 基礎(chǔ)治療：予所有受試者進(jìn)行糖尿病教育，并參照《中國糖尿病防治指南》[4]中2型糖尿病治療方案進(jìn)行藥物選擇，若患者合并高血脂或高血壓，則予以常規(guī)調(diào)脂降壓治療。

2.1 治療組：在基礎(chǔ)治療的同時服用知葛通脈顆粒(本院院內(nèi)制劑,10 g/袋，滬藥制字 Z05050573，藥物組成：黃芪、葛根、菝葜、炒白術(shù)、知母、山藥、玉米須、天花粉、僵蠶、五味子)，每次10 g，水沖服，1 d2次。

2.2 對照組：在基礎(chǔ)治療的同時服用甲鈷胺片(國藥準(zhǔn)字:H20030812)，每次500 μg口服，1d3次。

兩組均治療3個月后判斷療效。

3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后進(jìn)行多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system,TCSS)評分、臨床癥狀評分、和肌電圖檢測。Toronto臨床評分系統(tǒng)[6]：①0分為無癥狀，出現(xiàn)一項癥狀記1分；②0分定義為每一側(cè)反射正常，2分定義為反射消失，1分定義為反射減退；③0分定義為感覺無異常，每出現(xiàn)1次感覺異常記1分；得分與神經(jīng)功能受損程度正相關(guān)。肌電圖測量運動傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity，MNCV)和感覺傳導(dǎo)速度(Sensor nerve conduction velocity，SNCV)。

比較兩組治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖指標(biāo)及不良反應(yīng)。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參考文獻(xiàn)[5]進(jìn)行療效評定：臨床癥狀評分包括四肢疼痛、感覺減退等，無癥狀計0分、輕度記2分、中度記4分、重度記6分。證候積分減少≥90%，臨床癥狀消失或基本消失定義為臨床痊愈。證候積分減少≥70%，肢體癥狀體征明顯改善定義為顯效。證候積分減少≥30%，肢體癥狀體征好轉(zhuǎn)定義為有效。證候積分減少不足30%，肢體癥狀、體征無改善或加重定義為無效。

結(jié) 果

1 兩組患者臨床癥狀療效比較 見表1。治療組治療3個月后總有效率為85.00%，優(yōu)于對照組的58.30%(χ2=10.51，P<0.01)，兩組之間比較的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 兩組患者Toronto評分(TCSS)比較 見表2。治療前，兩組的TCSS評分的各項指標(biāo)比較，均不存在統(tǒng)計學(xué)意義；治療3個月后治療組的TCSS評分下降水平較對照組更明顯(P<0.05)，兩組TCSS評分各項指標(biāo)均較治療前下降(P<0.05)。

3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度評分比較 見表3。兩組患者治療前的MNCV、SNCV差異無統(tǒng)計學(xué)意義；治療后3月后，MNCV、SNCV較治療前均有改善(P<0.05)，治療組較對照組改善更明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

表1 兩組患者臨床癥狀評分比較[例(%)]

表2 兩組患者TCSS評分比較(分)

注：治療前兩組評分比較，均P>0.05；與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

表3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(m/s)

注：治療前兩組評分比較，均P>0.05；與治療前比較，*P<0.05；與對照組比較，#P<0.05

4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯治療相關(guān)的不良反應(yīng)，血常規(guī)等實驗室指標(biāo)及心電圖等常規(guī)檢查均無明顯異常。無脫落病例。

討 論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，DPN的發(fā)生是多因素的，發(fā)病機(jī)理十分復(fù)雜[7-8]。目前DPN被認(rèn)為主要與糖代謝紊亂后的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經(jīng)組織缺血缺氧等有重要關(guān)系[9-13]。由于DPN發(fā)病機(jī)制尚未完全明了，DPN至今尚無特異性病因治療，單純西醫(yī)治療缺乏強(qiáng)力的優(yōu)勢，尤其在對癥狀的控制方面，缺乏行之有效的措施[14]。

DPN可歸入中醫(yī)“脈痹”、“血痹”、“筋痹”等范疇。例如宋代《衛(wèi)生家寶》認(rèn)為腎消“腰腳細(xì)瘦，遺瀝散盡，手足久如足形，其疾牢矣”。明代的《王旭高證醫(yī)案》認(rèn)為“消渴日久，但見手足麻木，肢涼如冰”。元代朱震亨所著的《丹溪心法》描述：“消渴腎虛受之，腿膝枯細(xì)，骨節(jié)煩疼”。現(xiàn)代中醫(yī)多認(rèn)為該病由于消渴日久，因虛致瘀，因虛致痛，血瘀是造成本病的主要原因[15]。治療上主要通過辨證施治，配合中藥熏洗、穴位貼敷、針灸療法等特色中醫(yī)療法，取得了一定的療效，但缺乏療效的穩(wěn)定性[16]。

奚九一教授認(rèn)為久患消渴，氣津兩傷，筋脈失于濡養(yǎng)，此為DPN本虛的基礎(chǔ)。消渴后期多損及脾腎，脾虛則運化失職，水谷精微不能布散肢體筋脈，腎虛則固攝無權(quán)，進(jìn)一步加重津液的損耗，甚至陰損及陽，脾腎兩虛以致筋脈失養(yǎng)是為DPN病機(jī)之關(guān)鍵[17]。另一方面，脾虛運化失職易生痰飲、瘀血之邪，失去腎陽之溫煦則諸邪留滯為患。加之腎虛則水不涵木，可致風(fēng)證，風(fēng)邪侵襲腠理，開則陽氣外泄，閉則衛(wèi)氣郁閉生熱，肌肉不仁，奚老將其概括為“因虛受邪”。故DPN有脾腎虧虛，筋脈失于濡養(yǎng)在前，又兼有痰飲、瘀血、風(fēng)邪等邪留滯在后，故病情纏綿，經(jīng)久難愈。因兼有邪氣合病，故臨床可見患者自覺肢體發(fā)涼、灼熱、麻木、疼痛等各類錯綜復(fù)雜的征候，但其關(guān)鍵的病機(jī)仍為“脾腎兩虛、筋脈失養(yǎng)”。在治療方面，堅持使用益氣、健脾、補(bǔ)腎之法治其本，祛風(fēng)、化濕、散瘀之法治其標(biāo)是較為穩(wěn)妥的療法。

知葛通脈顆粒由葛根、知母、黃芪、山藥、白術(shù)、菝葜、僵蠶、五味子等藥物組成。其中黃芪補(bǔ)氣固本，為補(bǔ)氣之要藥，又有生津養(yǎng)血、行滯通痹之效。葛根[18]生津止渴、通經(jīng)活絡(luò)，兩者共為君藥，合用使肢體筋脈得以濡養(yǎng)。如《醫(yī)學(xué)入門》指出:“治渴，然心腎通乎脾，養(yǎng)脾則津液自生”。近來研究發(fā)現(xiàn)[19]，黃芪可擴(kuò)張血管、進(jìn)而改善微循環(huán)、并且可以抑制醛糖還原酶活性降低血糖等，另外其可使神經(jīng)生長因子受體興奮，從而保護(hù)神經(jīng)元。葛根可改善DPN患者臨床癥狀，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[20]。白術(shù)、山藥既可加強(qiáng)黃芪補(bǔ)氣之功，又可健脾益腎。知母有滋陰潤燥的作用，與葛根配伍，共為臣藥。藥理研究提示知母含知母皂苷、知母多糖等成分，具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗血小板聚集等作用[21]。方中菝葜利濕去濁、解毒散瘀，僵蠶搜風(fēng)剔絡(luò)、通絡(luò)止痛，五味子生津固腎縮尿，不使水液下趨,共為佐藥?，F(xiàn)代藥理研究證明菝葜可改善微循環(huán)，僵蠶具有較強(qiáng)的促纖溶活性，有止痛作用，五味子具有明顯的抗氧化作用[22-23]。以上諸藥合用，共奏益氣健脾補(bǔ)腎，化濕祛風(fēng)散瘀之功，可使肢體筋脈通和而麻木疼痛自止[24-25]。結(jié)合以上現(xiàn)代藥理研究也可以看到，知葛通脈顆粒在治療DPN上是通過多種渠道發(fā)揮作用的。

本研究通過觀察兩組DPN患者治療前后的臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化發(fā)現(xiàn)，治療組以上三項數(shù)值治療前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義，證明知葛通脈顆粒治療DPN是有效的，其作用主要體現(xiàn)在DPN患者的自我感受、部分體征以及肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度客觀指標(biāo)的改善上。兩組治療前后組間比較，臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度三項數(shù)值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，提示知葛通脈顆粒在改善DPN患者臨床癥狀及神經(jīng)功能方面的療效優(yōu)于甲鈷胺。治療組未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，提示知葛通脈顆粒治療DPN是安全有效的。然而本研究本研究也存在如納入的臨床病例數(shù)較少，觀察的療程較短，評價指標(biāo)多為主觀評分指標(biāo)等不足之處，在今后的研究過程中需進(jìn)一步優(yōu)化。

葛根通脈顆粒不僅對緩解糖尿病神經(jīng)病變肢麻、疼痛等癥狀有較好療效，還能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度，提高治療總體療效。且在觀察期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生，安全性好，為治療DPN提供了新思路。