徐 磊,李 驥,梁志強,曹燁民
上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管病科(上海 200082)
糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy,DPN)發(fā)病機制十分復(fù)雜,目前認為糖代謝紊亂后的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經(jīng)組織缺血缺氧等與之有重要關(guān)系。在全球范圍內(nèi)的糖尿病患者有,有超過25%患者可能存在DPN等糖尿病并發(fā)癥,肢體末端疼痛、麻木是DPN的主要癥狀。由于DPN發(fā)生機制較為復(fù)雜,西醫(yī)治療DPN多以抗氧化、改善微循環(huán)、營養(yǎng)及修復(fù)神經(jīng)等治療手段,對于病因或者癥狀尚無理想的治療方案[1]。因此對于DPN而言,尋找一種有效、簡單的治療方法迫在眉睫。奚九一教授結(jié)合多年臨床研究,提出“脾腎兩虛,筋脈失養(yǎng)”以致DPN的理論以及“健脾補腎,滋養(yǎng)筋脈”的治療原則。在該理論的指導(dǎo)下創(chuàng)立中藥有效方,結(jié)合現(xiàn)代研究成果,在臨床不斷優(yōu)化,形成院內(nèi)制劑知葛通脈顆粒用于DPN的臨床治療,效果報道見下文。
1 一般資料 研究對象選擇為上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬上海中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院脈管病科于2016年10月至2018年10月診治的糖尿病伴周圍神經(jīng)病變的患者共計120例。將患者按隨機數(shù)字表法分為治療組和對照組各60例。治療組男性31例,女性29例;年齡33~72歲,平均(58.36±5.12)歲;病程3~18年,平均病程(5.29±1.87)年。對照組男性32例,女性28例;年齡35~71歲,平均(5.53±1.72)歲;病程2~19年,平均病程(5.41±1.66)年。兩組患者基線資料之間的差異均不具有統(tǒng)計學(xué)的意義(P>0.05)。
西醫(yī)診斷標準:所有研究對象的西醫(yī)診斷均結(jié)合臨床癥狀及體征并根據(jù)《中國2型糖尿病防治指南》2013版[2]:①有明確的糖尿病病史;②臨床癥狀和體征與DPN的表現(xiàn)相符;③診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變;④根據(jù)有無臨床癥狀,以周圍神經(jīng)相關(guān)踝反射、針刺痛覺等5項檢查中任1項或2項異常診斷DPN。⑤排除其他原因的神經(jīng)病變,排除嚴重血管性病變,排除藥物引起的神經(jīng)神經(jīng)損傷。若上述檢查仍不能確診,則需行周圍神經(jīng)肌電圖檢查。
中醫(yī)證候標準:所有研究對象的中醫(yī)證候診斷均結(jié)合臨床癥狀及體征并參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[3]擬定本研究中醫(yī)脾腎兩虛證候入選標準:①主癥:食少腹脹,腰膝酸軟;②次癥:神疲氣短,面色萎黃,便溏或久瀉,頭暈耳鳴;③舌淡,脈弱。診斷需同時具備2項主癥,或1項主癥2項次癥。
納入標準:①研究對象均符合糖尿病伴周圍神經(jīng)病變的診斷;②符合上述中醫(yī)證候標準者;③簽署知情同意書;④年齡在30~75歲之間者;⑤血糖控制在正常水平或接近正常水平者;⑥如伴有高血壓、高血脂者,血壓、血脂控制在正常水平或接近正常水平者。
排除標準:根據(jù)本研究方案制定以下排除標準:①年齡小于30歲或大于75歲;②糖尿病合并酮癥酸中毒、感染、貧血、惡性高血壓患者;③心力衰竭,合并有肝、腎造血系統(tǒng)等疾病者;④非糖尿病引起的周圍神經(jīng)病變者;⑤Ⅰ型糖尿病患者;⑥妊娠、哺乳期婦女;⑦精神、智力異?;颊?;⑧過敏體質(zhì)者;⑨依從性差,無法判斷療效者;⑩最近1個月內(nèi)合用其他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變藥物者。
2 治療方法 基礎(chǔ)治療:予所有受試者進行糖尿病教育,并參照《中國糖尿病防治指南》[4]中2型糖尿病治療方案進行藥物選擇,若患者合并高血脂或高血壓,則予以常規(guī)調(diào)脂降壓治療。
2.1 治療組:在基礎(chǔ)治療的同時服用知葛通脈顆粒(本院院內(nèi)制劑,10 g/袋,滬藥制字 Z05050573,藥物組成:黃芪、葛根、菝葜、炒白術(shù)、知母、山藥、玉米須、天花粉、僵蠶、五味子),每次10 g,水沖服,1 d2次。
2.2 對照組:在基礎(chǔ)治療的同時服用甲鈷胺片(國藥準字:H20030812),每次500 μg口服,1d3次。
兩組均治療3個月后判斷療效。
3 觀察指標 比較兩組治療前后進行多倫多臨床評分系統(tǒng)(Toronto clinical scoring system,TCSS)評分、臨床癥狀評分、和肌電圖檢測。Toronto臨床評分系統(tǒng)[6]:①0分為無癥狀,出現(xiàn)一項癥狀記1分;②0分定義為每一側(cè)反射正常,2分定義為反射消失,1分定義為反射減退;③0分定義為感覺無異常,每出現(xiàn)1次感覺異常記1分;得分與神經(jīng)功能受損程度正相關(guān)。肌電圖測量運動傳導(dǎo)速度(Motor nerve conduction velocity,MNCV)和感覺傳導(dǎo)速度(Sensor nerve conduction velocity,SNCV)。
比較兩組治療前后檢查血常規(guī)、肝腎功能及心電圖指標及不良反應(yīng)。
4 療效標準 參考文獻[5]進行療效評定:臨床癥狀評分包括四肢疼痛、感覺減退等,無癥狀計0分、輕度記2分、中度記4分、重度記6分。證候積分減少≥90%,臨床癥狀消失或基本消失定義為臨床痊愈。證候積分減少≥70%,肢體癥狀體征明顯改善定義為顯效。證候積分減少≥30%,肢體癥狀體征好轉(zhuǎn)定義為有效。證候積分減少不足30%,肢體癥狀、體征無改善或加重定義為無效。
1 兩組患者臨床癥狀療效比較 見表1。治療組治療3個月后總有效率為85.00%,優(yōu)于對照組的58.30%(χ2=10.51,P<0.01),兩組之間比較的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
2 兩組患者Toronto評分(TCSS)比較 見表2。治療前,兩組的TCSS評分的各項指標比較,均不存在統(tǒng)計學(xué)意義;治療3個月后治療組的TCSS評分下降水平較對照組更明顯(P<0.05),兩組TCSS評分各項指標均較治療前下降(P<0.05)。
3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度評分比較 見表3。兩組患者治療前的MNCV、SNCV差異無統(tǒng)計學(xué)意義;治療后3月后,MNCV、SNCV較治療前均有改善(P<0.05),治療組較對照組改善更明顯,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。
表1 兩組患者臨床癥狀評分比較[例(%)]
表2 兩組患者TCSS評分比較(分)
注:治療前兩組評分比較,均P>0.05;與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05
表3 兩組患者神經(jīng)傳導(dǎo)速度比較(m/s)
注:治療前兩組評分比較,均P>0.05;與治療前比較,*P<0.05;與對照組比較,#P<0.05
4 不良反應(yīng) 兩組患者治療期間均未發(fā)生明顯治療相關(guān)的不良反應(yīng),血常規(guī)等實驗室指標及心電圖等常規(guī)檢查均無明顯異常。無脫落病例。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,DPN的發(fā)生是多因素的,發(fā)病機理十分復(fù)雜[7-8]。目前DPN被認為主要與糖代謝紊亂后的蛋白質(zhì)非酶糖基化、多元醇通道活性增加、神經(jīng)組織缺血缺氧等有重要關(guān)系[9-13]。由于DPN發(fā)病機制尚未完全明了,DPN至今尚無特異性病因治療,單純西醫(yī)治療缺乏強力的優(yōu)勢,尤其在對癥狀的控制方面,缺乏行之有效的措施[14]。
DPN可歸入中醫(yī)“脈痹”、“血痹”、“筋痹”等范疇。例如宋代《衛(wèi)生家寶》認為腎消“腰腳細瘦,遺瀝散盡,手足久如足形,其疾牢矣”。明代的《王旭高證醫(yī)案》認為“消渴日久,但見手足麻木,肢涼如冰”。元代朱震亨所著的《丹溪心法》描述:“消渴腎虛受之,腿膝枯細,骨節(jié)煩疼”?,F(xiàn)代中醫(yī)多認為該病由于消渴日久,因虛致瘀,因虛致痛,血瘀是造成本病的主要原因[15]。治療上主要通過辨證施治,配合中藥熏洗、穴位貼敷、針灸療法等特色中醫(yī)療法,取得了一定的療效,但缺乏療效的穩(wěn)定性[16]。
奚九一教授認為久患消渴,氣津兩傷,筋脈失于濡養(yǎng),此為DPN本虛的基礎(chǔ)。消渴后期多損及脾腎,脾虛則運化失職,水谷精微不能布散肢體筋脈,腎虛則固攝無權(quán),進一步加重津液的損耗,甚至陰損及陽,脾腎兩虛以致筋脈失養(yǎng)是為DPN病機之關(guān)鍵[17]。另一方面,脾虛運化失職易生痰飲、瘀血之邪,失去腎陽之溫煦則諸邪留滯為患。加之腎虛則水不涵木,可致風(fēng)證,風(fēng)邪侵襲腠理,開則陽氣外泄,閉則衛(wèi)氣郁閉生熱,肌肉不仁,奚老將其概括為“因虛受邪”。故DPN有脾腎虧虛,筋脈失于濡養(yǎng)在前,又兼有痰飲、瘀血、風(fēng)邪等邪留滯在后,故病情纏綿,經(jīng)久難愈。因兼有邪氣合病,故臨床可見患者自覺肢體發(fā)涼、灼熱、麻木、疼痛等各類錯綜復(fù)雜的征候,但其關(guān)鍵的病機仍為“脾腎兩虛、筋脈失養(yǎng)”。在治療方面,堅持使用益氣、健脾、補腎之法治其本,祛風(fēng)、化濕、散瘀之法治其標是較為穩(wěn)妥的療法。
知葛通脈顆粒由葛根、知母、黃芪、山藥、白術(shù)、菝葜、僵蠶、五味子等藥物組成。其中黃芪補氣固本,為補氣之要藥,又有生津養(yǎng)血、行滯通痹之效。葛根[18]生津止渴、通經(jīng)活絡(luò),兩者共為君藥,合用使肢體筋脈得以濡養(yǎng)。如《醫(yī)學(xué)入門》指出:“治渴,然心腎通乎脾,養(yǎng)脾則津液自生”。近來研究發(fā)現(xiàn)[19],黃芪可擴張血管、進而改善微循環(huán)、并且可以抑制醛糖還原酶活性降低血糖等,另外其可使神經(jīng)生長因子受體興奮,從而保護神經(jīng)元。葛根可改善DPN患者臨床癥狀,改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度[20]。白術(shù)、山藥既可加強黃芪補氣之功,又可健脾益腎。知母有滋陰潤燥的作用,與葛根配伍,共為臣藥。藥理研究提示知母含知母皂苷、知母多糖等成分,具有抗炎、抗氧化、降血糖、抗血小板聚集等作用[21]。方中菝葜利濕去濁、解毒散瘀,僵蠶搜風(fēng)剔絡(luò)、通絡(luò)止痛,五味子生津固腎縮尿,不使水液下趨,共為佐藥?,F(xiàn)代藥理研究證明菝葜可改善微循環(huán),僵蠶具有較強的促纖溶活性,有止痛作用,五味子具有明顯的抗氧化作用[22-23]。以上諸藥合用,共奏益氣健脾補腎,化濕祛風(fēng)散瘀之功,可使肢體筋脈通和而麻木疼痛自止[24-25]。結(jié)合以上現(xiàn)代藥理研究也可以看到,知葛通脈顆粒在治療DPN上是通過多種渠道發(fā)揮作用的。
本研究通過觀察兩組DPN患者治療前后的臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度的變化發(fā)現(xiàn),治療組以上三項數(shù)值治療前后比較均有統(tǒng)計學(xué)意義,證明知葛通脈顆粒治療DPN是有效的,其作用主要體現(xiàn)在DPN患者的自我感受、部分體征以及肌電圖神經(jīng)傳導(dǎo)速度客觀指標的改善上。兩組治療前后組間比較,臨床癥狀評分、TCSS評分及周圍神經(jīng)傳導(dǎo)速度三項數(shù)值比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義,提示知葛通脈顆粒在改善DPN患者臨床癥狀及神經(jīng)功能方面的療效優(yōu)于甲鈷胺。治療組未發(fā)生明顯不良反應(yīng),提示知葛通脈顆粒治療DPN是安全有效的。然而本研究本研究也存在如納入的臨床病例數(shù)較少,觀察的療程較短,評價指標多為主觀評分指標等不足之處,在今后的研究過程中需進一步優(yōu)化。
葛根通脈顆粒不僅對緩解糖尿病神經(jīng)病變肢麻、疼痛等癥狀有較好療效,還能改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度,提高治療總體療效。且在觀察期間無明顯不良反應(yīng)發(fā)生,安全性好,為治療DPN提供了新思路。