任寶中，李 媛

陜西省寶雞市中醫(yī)醫(yī)院呼吸內(nèi)科( 寶雞 721001)

研究證實(shí)，肺癌的發(fā)病率及病死率居惡性腫瘤第1位，約75%的晚期非小細(xì)胞肺癌(Non-small-cell carcinoma，NSCLC)患者已失去手術(shù)時(shí)機(jī)[1-3]。因此，內(nèi)科靶向、營養(yǎng)維持治療是延長晚期NSCLC患者生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量的主要方案。中醫(yī)藥由于其獨(dú)特的辨證理論體系，在晚期NSCLC治療中顯示了一定的優(yōu)勢，并得到醫(yī)學(xué)界的認(rèn)可[4]?；颊咦栽u-主觀全面評定量表(Patient-generated subjective global assessment，PG-SGA)是在主觀整體評估基礎(chǔ)上發(fā)展起來的專門為腫瘤患者設(shè)計(jì)的特異性營養(yǎng)狀況評估方法[5]，由美國Ottery醫(yī)生[6]于1994年首先提出，2002年得到美國營養(yǎng)師協(xié)會(huì)(ADA) 廣泛推廣應(yīng)用，該評定量表同時(shí)也被我國腫瘤營養(yǎng)治療專家委員會(huì)所推薦。2015年1月至2017年1月，我們采用益氣化瘀方配合TP方案治療NSCLC 79例，并與單純TP方案治療76例對照，觀察對PG-SGA、生活質(zhì)量、細(xì)胞免疫功能的影響，結(jié)果如下。

資料與方法

1 一般資料 全部170例均為我院呼吸內(nèi)科就診的NSCLC患者，隨機(jī)分為兩組各85例，研究中脫落15例，脫落率為8.82%,15例未完成病例中，6例病情加重，放棄治療；4例因家庭條件原因放棄；5例患者依從性差，不按照前設(shè)計(jì)方案執(zhí)行而剔除。治療組共79例完成臨床研究，對照組共76例完成臨床研究。最終完成155例。治療組79例，男52例，女27例；年齡44～70歲，平均(55.12±9.16)歲；病程6～15個(gè)月，平均(4.68±1.44)個(gè)月；病理分型：腺癌40例，鱗癌21例，腺鱗癌18例；TNM分期[7]：Ⅲa期36例，Ⅲb期24例，Ⅳ期19例。對照組76例，男45例，女31例；年齡42～70歲，平均(56.04±9.23)歲；病程6～15個(gè)月，平均(5.03±1.52)個(gè)月；病理分型：腺癌35例，鱗癌22例，腺鱗癌19例；Ⅲa期31例，Ⅲb期25例，Ⅳ期20例。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中國原發(fā)性肺癌診療規(guī)范(2015年版)》[8]。經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為NSCLC者，包括腺癌、鱗癌、腺鱗癌等類型；按國際TNM分期標(biāo)準(zhǔn)屬于Ⅲb～Ⅳ期者。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[9]，辨證為氣陰兩虛、瘀毒內(nèi)結(jié)證。主癥：咳嗽痰少，痰中帶血，神疲乏力，胸悶胸痛，氣短喘促；次癥：口干少飲，自汗盜汗，脈細(xì)澀或細(xì)弱，舌紅或有瘀點(diǎn)，苔薄黃，脈弦或澀。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②TNM分期屬于Ⅲ～Ⅳ期；③體力狀況評分(Performance status，PS)[10]≤2分，預(yù)計(jì)生存周期≥3月；④受試者無主要器官功能障礙，自愿簽署知情同意書，依從性高；⑤本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①5年內(nèi)有其他腫瘤病史；②大量心包積液或胸腔積液者；③腫瘤病灶不明確；④依從性差，不能配合治療者；④嚴(yán)重肝、腎功能損傷；⑤精神病患者及骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移者。

2 治療方法

2.1 對照組:予TP方案化療。紫杉醇注射液(國藥準(zhǔn)字H20056879)135 mg/m2，以5%葡萄糖注射液溶解，稀釋濃度為0.3～1.2 mg/ml，第1 d靜脈滴注；順鉑注射液(30 mg/支,國藥準(zhǔn)字H20040813)30 mg/m2，加入0.9%氯化鈉注射液300～500 ml稀釋后，第1～3 d靜脈滴注?；熎陂g予鎮(zhèn)吐、抗過敏等藥物，每周檢查2次血常規(guī)，若出現(xiàn)2度以上骨髓抑制，則予注射用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (國藥準(zhǔn)字S20040012)肌注至血常規(guī)恢復(fù)正常。

2.2 治療組：在對照組基礎(chǔ)上予益氣化瘀方。藥物組成：黃芪60 g，黨參、茯苓、白術(shù)、南沙參、扁豆、桑葉、女貞子各15 g，麥冬、天花粉、玉竹、地龍、山慈菇、桔梗各10 g，甘草6 g。納差者加雞內(nèi)金、炒麥芽各30g，疼痛明顯者加延胡索15 g；咯血者加白及、三七各10 g。1d1劑，水煎取汁450 ml，1d3次口服。

兩組均以21 d為1個(gè)治療周期，共連續(xù)治療4個(gè)周期。

3 觀察指標(biāo)

3.1 PG-SGA量表評分：兩組治療前后采用PG-SGA量表[6]進(jìn)行評估，PG-SGA量表由2個(gè)部分組成，第1部分由患者填寫，主要包括近期的體重變化、癥狀體征、膳食攝入、活動(dòng)和功能，4方面相加得分為a；第2部分由醫(yī)護(hù)人員填寫，包括疾病年齡、代謝應(yīng)急狀態(tài)、體格檢查，此3方面得分分別記為b、c、d。PG-SGA總分范圍0～35分，為a+b+c+d之和，得分越高表明營養(yǎng)狀況越差。

3.2 生活質(zhì)量：兩組治療前后采用歐洲癌癥研究與治療組織(EORTC)的生活質(zhì)量量表(QLQ-LC43)[11]進(jìn)行評分。該量表共有13個(gè)項(xiàng)目包括肺癌相關(guān)癥狀及治療相關(guān)的副反應(yīng)，理論最高得分為100分，代表癥狀或治療相關(guān)的副反應(yīng)非常多；理論最低得分為0分，代表無癥狀或治療相關(guān)的副反應(yīng)。

3.3 細(xì)胞免疫功能指標(biāo)：兩組治療后凌晨6：00分別空腹抽取靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測兩組患者T淋巴細(xì)胞亞群(CD3、CD4、CD8)。酶聯(lián)免疫試劑盒購自美國R&D公司。

3.4 不良反應(yīng)：重點(diǎn)觀察化療后出現(xiàn)的不良反應(yīng),消化系統(tǒng)包括惡心嘔吐、腹瀉或便秘，血液系統(tǒng)包括白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板數(shù)量變化情況，其他包括肝、腎功能損害、神經(jīng)毒性等。

4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《臨床腫瘤內(nèi)科手冊》[12]，完全緩解(CR)：所有目標(biāo)病灶完全消失，至少維持1個(gè)月；部分緩解(PR)腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，至少維持1個(gè)月；病變穩(wěn)定(SD)：基線病灶最大徑之和有減少但<30%，或有增加但<20%，并且沒有新的病灶維持1個(gè)月以上；病變進(jìn)展(PD)：基線病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶。治療后對腫瘤病灶進(jìn)行影像檢查和評估。腫瘤緩解率(RR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%；臨床獲益率(CBR)=(CR+PR+SD)/總例數(shù)×100%。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，符合正態(tài)分布和方差齊性的計(jì)量資料進(jìn)行單因素方差分析，不符合正態(tài)分布采用非參數(shù)檢驗(yàn)，兩組間QLQ-LC43比較采用秩和檢驗(yàn)；兩組臨床療效及不良反應(yīng)比較采用χ2檢驗(yàn)。PG-SGA量表評分及細(xì)胞免疫評分采用配對t檢驗(yàn)，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組治療前后PG-SGA評分比較 見表1。治療組與對照組PG-SGA評分均值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，與治療前比較，PG-SGA評分均值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組治療前后PG-SGA評分比較(分)

注：與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，△P<0.05

2 兩組治療前后QLQ-LC43比較 見表2。治療后治療組在軀體功能、角色功能、認(rèn)知功能、社會(huì)功能、總體健康方面評分高于對照組。

3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 見表3。治療后與治療前CD3、CD4、CD8均值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療組與對照組CD3、CD4、 CD8均值比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 兩組治療前后QLQ-LC43比較(分)

注：治療組與對照組治療后各項(xiàng)比較,P<0.05

表3 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)比較 (%)

注：治療后與治療前比較,▲P<0.05;治療組與對照組比較，*P<0.05

4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 見表4。治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5 兩組療效比較 見表5。治療組總有效率89.9%，對照組總有效率73.7%，兩組比較，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

注：治療組與對照組比較,*P<0.05

表5 兩組有效率比較[例(%)]

注：治療組與對照組比較，*P<0.05

討 論

NSCLC的治療以改善患者的臨床癥狀和維持更好的生存質(zhì)量已成為主要目的[13]。研究證實(shí)，合并2種或2種癥狀以上的NSCLC患者，癥狀疊加負(fù)擔(dān)顯著影響患者生存質(zhì)量，較常見的癥狀如疲乏、氣短、咳嗽、食欲不振、疼痛、呼吸困難等[14]。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，負(fù)擔(dān)癥狀評分越高，對生活質(zhì)量的負(fù)面影響越大[15]。單孟俊等[16]研究表明，中醫(yī)辨證療法聯(lián)合化療可減輕老年晚期NSCLC患者臨床癥狀，改善患者生活質(zhì)量。宋振民[17]等研究表明，中醫(yī)加減聯(lián)合GP化療能有效提高患者的機(jī)體免疫功能，有效改善患者的臨床癥狀及體征。因此，在探索中醫(yī)藥治療模式研究的必然趨勢下，將PG-SGA、QLQ-LC43評價(jià)量表引入中醫(yī)藥的療效評價(jià)中，更有利于對中醫(yī)藥治療NSCLC患者提供營養(yǎng)支持和客觀療效評價(jià)。

研究證實(shí)，中醫(yī)藥全方位治療晚期肺癌能顯著改善患者的生存質(zhì)量，延長患者的生存期[18]。“邪之所湊，其氣必虛”，正氣虧虛是NSCLC發(fā)生的內(nèi)在根本原因。晚期NSCLC患者主要是由于正氣虧虛，邪毒乘虛而入，肺氣閉郁、肅降無權(quán)、痰濁內(nèi)生而發(fā)病，又因老年患者臟腑功能低下，肝氣郁結(jié)，使體內(nèi)運(yùn)化失常，津液代謝障礙，故形成以肺之氣陰耗傷、氣虛痰濕型為主的證型。肺屬金，脾胃屬土，土能生金，故有“脾有生肺之能”、“土旺而金生”之說，在臨床中也發(fā)現(xiàn)肺病久病不愈，多求之于脾，臨床應(yīng)用效果顯著。故治療以重視調(diào)理脾胃、健脾益氣養(yǎng)陰為主，佐以化痰祛瘀。益氣化瘀方主要以經(jīng)方四君子湯和沙參麥冬湯組成，四君子湯出自宋代《太平惠民和劑局方》，由人參、白術(shù)、茯苓和炙甘草4味藥組成，具有健脾養(yǎng)胃、益氣補(bǔ)中的作用；沙參麥冬湯出自清代吳鞠通的《溫病條辨》，由沙參、玉竹、麥冬、冬桑葉、甘草、扁豆、花粉組成，為治療溫病后期燥傷肺胃陰分而創(chuàng)立的中藥方劑，其清養(yǎng)肺胃、生津潤燥的臨床療效早已得到驗(yàn)證；本研究中結(jié)合NSCIC病機(jī)，給予益氣化瘀方，方中黃芪為君藥，補(bǔ)肺脾之氣，裕生血之源，作為化療輔助補(bǔ)氣用藥常用藥，同時(shí)黃芪利水消腫的功效可以減輕化療帶來的腎功能損害；黨參補(bǔ)脾胃之氣；白術(shù)苦溫，燥濕健脾；茯苓甘淡，滲濕利尿；方中黨參、黃芪、茯苓及白術(shù)配伍增強(qiáng)補(bǔ)氣健脾，共奏培土生金之效；南沙參、麥冬、天花粉清養(yǎng)肺胃生津；玉竹甘寒生津，養(yǎng)陰潤燥；扁豆甘溫健脾除濕生津，扶養(yǎng)胃氣，培土生金；桑葉透散燥熱，疏肺絡(luò)；女貞子滋補(bǔ)腎陰；地龍品性走竄，善于通行經(jīng)絡(luò)；山慈菇清熱解毒，化痰散結(jié)；桔梗開宣肺氣，載藥上行；甘草調(diào)和諸藥。諸藥配伍共奏益氣化瘀之功效。藥理研究表明，四君子湯通過其多糖成分調(diào)節(jié)腸道菌群、激活腸道局部免疫從而影響系統(tǒng)免疫，發(fā)揮健脾益氣的作用，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高巨噬細(xì)胞吞噬功能的作用，并且能直接抑制腫瘤生長[19]；沙參麥冬湯具有減輕化療藥物引起的毒副反應(yīng)，促進(jìn)微管聚集，并裝配成穩(wěn)定的微管，減少游離的微管蛋白數(shù)量，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的分裂及增殖，起到抗炎、保護(hù)胃黏膜作用，且能夠提高淋巴細(xì)胞增殖水平，進(jìn)而增強(qiáng)了機(jī)體的免疫功能[20-21]。

腫瘤的治療和恢復(fù)時(shí)間較長，患者如能掌握科學(xué)的營養(yǎng)知識(shí)不僅有利于提高身體素質(zhì)，且能減輕經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)。研究表明，合理的營養(yǎng)支持不僅可延長患者生存時(shí)間，改善臨床癥狀，而且節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用，減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[22-23]。PG-SGA作為一種針對腫瘤患者有效的營養(yǎng)篩查工具，應(yīng)用于NSCLC患者營養(yǎng)狀態(tài)評價(jià)意義重大[24]。從本研究可以看出PG-SGA與病情嚴(yán)重性呈負(fù)相關(guān)性，在一定程度上能更好的指導(dǎo)患者進(jìn)行營養(yǎng)支持治療。增強(qiáng)患者的免疫功能對于改善NSCLC的預(yù)后、提高生活質(zhì)量具有重要的臨床意義[25]。T細(xì)胞亞群CD3、CD4、CD8細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答，與靶細(xì)胞特異性結(jié)合，破壞靶細(xì)胞膜，直接殺傷靶細(xì)胞；同時(shí)釋放淋巴因子，最終使免疫效應(yīng)擴(kuò)大和增強(qiáng)。本研究結(jié)果表明，兩組患者治療后CD3、CD4水平均升高，且治療組改善優(yōu)于對照組。在肺癌生活質(zhì)量研究中，EORTC QLQ-L43量表是目前臨床應(yīng)用最廣泛的生活質(zhì)量量表之一，具有一系列詳細(xì)而具體的疾病相關(guān)癥狀，更適用于觀察治療過程中癥狀的緩解和改善情況。從本研究結(jié)果可以看出，治療組在生存質(zhì)量評分方面優(yōu)于對照組。

化療毒副反應(yīng)產(chǎn)生的不適較為常見，大多數(shù)患者由于對治療方案和疾病本身的認(rèn)識(shí)缺陷，往往造成多數(shù)負(fù)面情緒，使患者信心不足，在一定程度上嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量；在常規(guī)化療基礎(chǔ)上給予中醫(yī)中藥治療，不僅緩解患者的臨床癥狀，而且增強(qiáng)治療的依從性，使患者心理上得到安慰，增強(qiáng)對抗疾病信心，從而降低毒副反應(yīng)，并提高臨床療效。從本研究結(jié)果可以看出，經(jīng)方辨證聯(lián)合TP方案化療治療晚期NSCLC患者能夠改善患者的生存質(zhì)量，減少老年患者化療后的毒副反應(yīng)，療效肯定，為中醫(yī)藥鞏固治療晚期NSCLC提供更加堅(jiān)實(shí)的理論證據(jù)。