巨 星,巨新民,張宏利,嚴(yán)亢亢,張 雅

1.西安市中心醫(yī)院(西安 710004)；2.陜西省咸陽市永壽縣人民醫(yī)院普外科 (咸陽 713400)

膽囊癌是臨床最常見的肝膽系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其惡性程度高，病情隱匿性強(qiáng)且治療難度大，對(duì)患者的生命健康造成嚴(yán)重威脅[1-3]。mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)化療是該部分不可切除的晚期膽囊癌患者的常見治療方法，在延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、提高治療效果等方面均具有重要意義[4]。但是由于化療藥物不良反應(yīng)較大，且部分患者體質(zhì)較弱，不僅降低了患者的生活質(zhì)量，還可導(dǎo)致患者因無法耐受化療而停止治療，嚴(yán)重影響化療效果[5]。為此，本課題組采用復(fù)方萬年青膠囊治療晚期膽囊癌患者mFOLFOX6方案化療所致不良反應(yīng)，期望對(duì)臨床應(yīng)用提供一定的依據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 一般資料 將2012年12月至2017年10月于西安市中心醫(yī)院腫瘤科收治的186例初治晚期膽囊癌患者納入本研究，采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為觀察組及對(duì)照組，每組均93例。觀察組男性45例，女性48例;平均年齡(62.5±4.7)歲；平均病程(1.2±0.3)年;TNM分期:I期36例，II期27例，III期30例。對(duì)照組男性46例，女性47例；平均年齡(65.1±3.6)歲；平均病程(1.3±0.9)年；TNM分期:I期31例，II期29例，III期33例。兩組患者 一般情況及性別比例，平均KPS評(píng)分，平均年齡，疾病分期，基礎(chǔ)疾病，原發(fā)病灶病理類型均基本一致(P>0.05)。

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)何浪等人的相關(guān)研究中的標(biāo)準(zhǔn)[6]，并結(jié)合影像學(xué)及病理學(xué)檢查結(jié)果對(duì)患者進(jìn)行診斷，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：①CT檢查可顯示腔內(nèi)存在位置及形態(tài)固定的腫塊，膽囊壁不均勻增厚，還可清晰的顯示出腫瘤豐富的血供；②超聲聲像圖顯示腔內(nèi)存在位置固定的且不伴聲影的回聲團(tuán)塊，膽囊壁呈現(xiàn)不規(guī)則增厚；③病理切片結(jié)果顯示病灶樣本為癌癥細(xì)胞。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)劉立業(yè)等人的相關(guān)研究中的標(biāo)準(zhǔn)[7]，診斷為熱毒內(nèi)陷型膽囊癌的患者，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：右上腹出現(xiàn)持續(xù)性脹滿，瘢塊，灼痛，疼痛拒按，并伴有神昏譫語，煩躁抽搐，口渴喜飲，黃疸，高熱，肢冷，大便燥結(jié)，小便短黃，舌質(zhì)紅降或暗紅，苔黃干燥或灰黑，脈弦數(shù)、滑數(shù)或沉細(xì)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)上述中西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為熱毒內(nèi)陷型膽囊癌的患者；②年齡在18～80歲之間，KPS評(píng)分≥70分且預(yù)計(jì)生存時(shí)間大于3個(gè)月的患者；③患者均無法接受手術(shù)治療，且需進(jìn)行mFOLFOX6方案化療；④均由我院倫理委員會(huì)審核通過，患者知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①排除嚴(yán)重精神病、抑郁癥、其他類型惡性腫瘤、嚴(yán)重心腦血管疾病及肝腎疾?。虎谂懦瑫r(shí)患有其他膽囊疾??；③排除腫瘤轉(zhuǎn)移灶；④排除化療禁忌癥。

2 治療方法 兩組患者入院時(shí)均接受常規(guī)檢查，其中包括血常規(guī)、尿常規(guī)、心電圖、肝腎功能及糞常規(guī)檢查等。

2.1 對(duì)照組：均采用mFOLFOX6方案(5-氟尿嘧啶+亞葉酸鈣+奧沙利鉑)治療：注射用奧沙利鉑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20103184)85 mg/m2靜脈滴注3 h(第1天)；注射用5-氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H20057995)2800 mg/m2持續(xù)泵點(diǎn)46 h(第1天)；注射用亞葉酸鈣(國(guó)藥準(zhǔn)字H20040612)400 mg/m2靜脈滴注(第1天)，2周/周期，共治療4個(gè)周期(總治療時(shí)間為8周)。

2.2 觀察組：在對(duì)照組mFOLFOX6方案化療基礎(chǔ)上另口服給予復(fù)方萬年青膠囊(國(guó)藥準(zhǔn)字B20020717；規(guī)格：0.4g/粒)，3粒/次，3次/d，治療時(shí)間與化療時(shí)間一致，對(duì)照組同時(shí)口服給予安慰劑。

3 觀察指標(biāo) 治療期間，采用世界衛(wèi)生組織制定標(biāo)準(zhǔn)[8]評(píng)價(jià)對(duì)兩組患者的各類毒副反應(yīng)進(jìn)行密切觀察，主要包括食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常等。其中食欲下降分級(jí)：完全喪失食欲，且無法進(jìn)食記作Ⅳ級(jí)；食欲嚴(yán)重下降，且僅進(jìn)食流質(zhì)記作Ⅲ級(jí)；進(jìn)食多以半流質(zhì)為主記作Ⅱ級(jí)；食欲稍有降低記作Ⅰ級(jí)；食欲正常記作0級(jí)。惡心嘔吐分級(jí)：嚴(yán)重惡心嘔吐，難以控制記作Ⅵ級(jí)；惡心嘔吐，需進(jìn)行治療記作Ⅵ級(jí)；短暫性輕度惡心嘔吐，可自行控制記作Ⅱ級(jí)；惡心噯氣記作Ⅰ級(jí)；無惡心嘔吐記作0級(jí)。腹瀉分級(jí)：血性腹瀉記作Ⅳ級(jí)；嚴(yán)重腹瀉無法忍受記作Ⅲ級(jí)；中度腹瀉可以忍受記作Ⅱ級(jí)；短暫輕度腹瀉記作Ⅰ級(jí)；無腹瀉記作0 級(jí)。白細(xì)胞降低分級(jí)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(0～1.0)×109/L記作Ⅵ級(jí)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(1.1～2.0)×109/L記作Ⅲ級(jí)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(2.1～3.0)×109/L記作Ⅱ級(jí)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)(3.1～4.0)×109/L記作Ⅰ級(jí)；白細(xì)胞計(jì)數(shù)大于4×109/L記作0級(jí)。血紅蛋白降低分級(jí)：血紅蛋白計(jì)數(shù)小于80 g/L記作Ⅵ級(jí)；血紅蛋白計(jì)數(shù)80～94 g/L記作Ⅲ級(jí)；血紅蛋白計(jì)數(shù)95～100 g/L記作Ⅱ級(jí)；血紅蛋白計(jì)數(shù)101～110 g/L記作Ⅲ級(jí)；血紅蛋白計(jì)數(shù)大于110 g/L記作0級(jí)。血小板抑制分級(jí)：血小板計(jì)數(shù)小于25×109/L記作Ⅵ級(jí)；血小板計(jì)數(shù)(25～49)×109/L記作Ⅲ級(jí)；血小板計(jì)數(shù)(50～74)×109/L記作Ⅱ級(jí)；血小板計(jì)數(shù)(75～99)×109/L記作Ⅰ級(jí)；血小板計(jì)數(shù)大于100×109/L記作0級(jí)?？谇火つp傷分級(jí)：潰瘍嚴(yán)重不能進(jìn)食記作Ⅳ級(jí)；潰瘍嚴(yán)重但可進(jìn)流食記作Ⅲ級(jí)；潰瘍且紅斑，但可進(jìn)一般飲食記作Ⅱ級(jí)；疼痛、紅斑記作Ⅰ級(jí)；無潰瘍、疼痛及紅斑記作0級(jí)。肝功能異常分級(jí)：AST、ALT及ALB等肝功能指標(biāo)改變幅度大于300%記作Ⅵ級(jí)；AST、ALT及ALB等肝功能指標(biāo)改變幅度在200%～299%之間記作Ⅲ級(jí)；AST、ALT及ALB等肝功能指標(biāo)改變幅度100%～199%記作Ⅱ級(jí)；AST、ALT及ALB等肝功能指標(biāo)改變幅度小于100%記作Ⅰ級(jí)；AST、ALT及ALB等肝功能指標(biāo)未改變記作0級(jí)。

免疫功能指標(biāo)檢測(cè)：治療前后，收集兩組患者靜脈血5 ml，置于-20℃冰箱中待檢測(cè)，利用流式細(xì)胞儀檢測(cè)其中外周血T細(xì)胞亞群(CD3+及CD4+)含量，采用單向瓊脂擴(kuò)散法檢測(cè)其中免疫球蛋白(IgG、IgA及IgM)含量。生活質(zhì)量評(píng)價(jià)：治療前后，分別采用綜合評(píng)定問卷(GQOLI-74)評(píng)價(jià)兩組患者軀體健康、心理健康、物質(zhì)生活及社會(huì)功能等生活質(zhì)量評(píng)分，各項(xiàng)總分均為0～50分，分?jǐn)?shù)越低表示患者該項(xiàng)生活質(zhì)量指標(biāo)越差。

結(jié) 果

1 兩組化療所致不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組患者化療期間有6例患者退出本研究，其中2例為無法耐受化療，4例為患者自愿退出，有效病例89例；而對(duì)照組患者化療期間有9例患者退出本研究，其中7例為無法耐受化療，2例為患者自愿退出，有效病例84例。治療期間，兩組患者均出現(xiàn)了不同程度的化療所致不良反應(yīng)，而觀察組食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常等不良反應(yīng)的發(fā)生率分別為25.8%、23.6%、19.1%、14.6%、21.3%、22.5%、7.8%及11.2%，均明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。

2 兩組外周血免疫功能指標(biāo)比較 見表1。治療前，兩組患者外周血中CD3+、CD4+、IgG、IgA及IgM含量均基本一致(P>0.05)。治療后，觀察組上述指標(biāo)均明顯增高，對(duì)照組則均明顯降低，且觀察組上述免疫功能指標(biāo)均明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。

3 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較 見表2。治療前，兩組患者的軀體健康、心理健康、物質(zhì)生活及社會(huì)功能評(píng)分均基本一致(P>0.05)。治療后，兩組上述生活質(zhì)量評(píng)分均明顯增高，且觀察組均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。

表1 兩組免疫功能指標(biāo)比較

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

表2 兩組生活質(zhì)量指標(biāo)比較(分)

注：與對(duì)照組治療后比較，*P<0.05

討 論

膽囊癌是臨床最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率約占全部癌癥的1%，且近年來該疾病的發(fā)病率仍呈現(xiàn)明顯增高的趨勢(shì)[9]。由于早期膽囊癌特異性臨床表現(xiàn)不明顯，或僅存在慢性膽囊炎癥狀，故該疾病早期診斷極為困難，大部分患者確診時(shí)已處在晚期階段，從而失去了手術(shù)機(jī)會(huì)[10-11]。mFOLFOX6方案化療是無法接受手術(shù)治療的晚期膽囊癌患者最常見的治療方法，其主要作用機(jī)制為利用化學(xué)藥物對(duì)癌細(xì)胞的增殖及擴(kuò)散產(chǎn)生較強(qiáng)抑制，并最終將其殺滅[12]。然而，由于mFOLFOX6方案中化療藥物的選擇性較差，當(dāng)患者接受化療時(shí)，藥物在殺滅膽囊癌細(xì)胞的同時(shí)，還會(huì)對(duì)人體正常細(xì)胞產(chǎn)生較強(qiáng)的殺傷作用，不僅對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響，甚至中斷治療，從而延誤患者的最佳治療時(shí)機(jī)。由此可見，如何降低膽囊癌化療所致不良反應(yīng)的發(fā)生率，改善患者生活質(zhì)量，是目前臨床抗腫瘤工作中面臨的重要挑戰(zhàn)。

傳統(tǒng)中醫(yī)認(rèn)為，膽囊癌主要由內(nèi)傷憂怒、外感濕熱及嗜肥酗酒等因素所引起：憂怒太過，肝膽疏泄失職，內(nèi)傷肝膽，肝血瘀滯不散，膽氣郁而不行，日久結(jié)成癌；偏食肥膩之食，肥則滯陽生熱，經(jīng)常過量飲酒，能傷陰化熱，熱毒內(nèi)攻于膽，熱邪蘊(yùn)遏成毒，膽毒結(jié)聚不散，從而生成癌；外感濕熱，肝膽疏泄失職，內(nèi)客于膽，膽液不得下泄，膽氣郁結(jié)不暢，以致濕熱不能排出，日久生成癌，故其治療大法當(dāng)屬解毒、扶正及消腫。復(fù)方萬年青膠囊是惡性腫瘤治療中常用的中藥制劑，主要由虎眼萬年青、虎杖、半枝蓮、郁金、丹參、蜈蚣、白花蛇舌草、人參、全蝎及黃芪等藥材所組成，臨床常用于化療合并用藥，具有較強(qiáng)的減毒增效作用，方中的虎眼萬年青，虎杖利濕退黃，半枝蓮清熱，白花蛇舌解毒、活血祛瘀、消腫止痛、抗癌、消堅(jiān)散結(jié)；郁金則可行氣解郁、涼血破瘀、益胃生津；丹參，人參和黃芪則可扶正固本、固本益氣；蜈蚣及全蝎以毒攻毒、消癥、抗癌?，F(xiàn)代藥學(xué)研究結(jié)果表明，虎眼萬年青中則含有多種有效成分，其中多糖類化合物對(duì)免疫功能具有較強(qiáng)的調(diào)節(jié)作用，具有一定的抗衰老、抗病毒和抗腫瘤的作用；丹參中主要成分丹參酮可降低人體膽囊癌、卵巢癌、宮頸癌及乳腺癌細(xì)胞的非貼壁依賴性生存及致瘤性轉(zhuǎn)化作用，最終降低腫瘤的成瘤性與侵襲潛力[13]；而黃芪中總生物堿成分則可有效調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子與紅細(xì)胞生成素的表達(dá)，還能夠降低惡性腫瘤細(xì)胞的正常能量代謝，從而抑制癌細(xì)胞的增殖[14-17]。盡管目前臨床對(duì)于膽囊癌的研究取得了一定的成果，但多數(shù)集中在治療方法的探討及發(fā)病機(jī)制的闡述等方面，對(duì)于改善膽囊癌化療所致不良反應(yīng)的研究則涉及較少，而考察復(fù)方萬年青膠囊對(duì)膽囊癌化療不良反應(yīng)影響的研究更是未見開展。為此，本課題組采用復(fù)方萬年青膠囊治療晚期膽囊癌患者化療所致不良反應(yīng)，期望為該藥物的應(yīng)用提供一定的依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，晚期膽囊癌患者mFOLFOX6方案化療所致不良反應(yīng)主要包括食欲下降、惡心嘔吐、腹瀉、白細(xì)胞降低、血紅蛋白降低、血小板抑制、口腔黏膜損傷及肝功能異常，經(jīng)過復(fù)方萬年青膠囊治療的觀察組患者上述不良反應(yīng)發(fā)生率均明顯低于對(duì)照組，且軀體健康、心理健康、物質(zhì)生活及社會(huì)功能評(píng)分均明顯高于對(duì)照組，提示復(fù)方萬年青膠囊可有效降低患者化療所致毒副作用，提高患者生活質(zhì)量，對(duì)于提高患者化療耐受性具有重要意義。進(jìn)一步研究結(jié)果表明，治療結(jié)束后，觀察組免疫功能指標(biāo)水平均明顯高于對(duì)照組，提示復(fù)方萬年青膠囊可有效提高膽囊癌患者免疫功能，該作用可能是觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率較低的主要機(jī)制之一，但該結(jié)論還需通過更多的研究進(jìn)行進(jìn)一步確證。

綜上所述，復(fù)方萬年青膠囊可有效改善mFOLFOX6方案化療所致不良反應(yīng)，提高患者生活質(zhì)量及免疫功能，對(duì)于防治化療毒副作用具有一定的意義。然而膽囊癌的化療有多種方法，而本研究?jī)H研究了復(fù)方萬年青膠囊對(duì)常用的mFOLFOX6方案所致毒副作用的影響，后期研究中還需對(duì)其他化療方案展開臨床研究。此外，本研究對(duì)復(fù)方萬年青膠囊具體藥物作用機(jī)制的探討亦不全面，后期中還應(yīng)予以完善。