邱瑩玉

（河南省商丘市永城市人民醫(yī)院血液科 永城476600）

骨髓增生異常綜合征（MDS）是指造血干/祖細(xì)胞發(fā)生異常性克隆的血液疾病，顯著性特征為骨髓造血細(xì)胞無效造血和增生異常，以多系或單系白細(xì)胞減少、骨髓細(xì)胞增生等為主要表現(xiàn)。由于MDS 的生理病理機(jī)制是細(xì)胞遺傳的改變，不伴或伴隨著基因突變，因此在探究MDS 的相關(guān)致病基因時運(yùn)用基因工程技術(shù)有重要意義。MDS 病死率較高，病程中的出血、感染或其它原因可導(dǎo)致患者死亡，晚期MDS 患者會轉(zhuǎn)化成白血病或出現(xiàn)造血功能衰竭，尤其是轉(zhuǎn)化成急性髓系白血?。ˋML）后會大大降低緩解率，并發(fā)癥發(fā)生率、病死率會隨之增高，預(yù)后不良。因此早發(fā)現(xiàn)、早治療對改善MDS 患者生存質(zhì)量具有重要意義，而其中合理選擇治療藥物和方法至關(guān)重要[1]。我院采用沙利度胺聯(lián)合低劑量地西他濱治療MDS 取得了良好的效果。現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2016 年7 月～2018 年4月收治的54 例MDS 患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和治療組各27 例。對照組男17 例，女10 例；年齡37～74 歲，平均（58.6±4.2）歲；難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常15 例，難治性血細(xì)胞減少伴單系增生異常8 例，難治性貧血伴鐵粒幼細(xì)胞增多4 例。治療組男18 例，女9 例；年齡38～75 歲，平均（57.5±4.3）歲；難治性血細(xì)胞減少伴多系增生異常16 例，難治性血細(xì)胞減少伴單系增生異常6 例，難治性貧血伴鐵粒幼細(xì)胞增多5 例。兩組基線資料對比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 符合MDS 臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：穩(wěn)定的血細(xì)胞減少≥6 個月，其中伴特異性核型或雙系形態(tài)異常≥2 個月即可；將其他病態(tài)造血和（或）血細(xì)胞減少的原發(fā)病排除。

1.3 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：美國東部腫瘤協(xié)作組ECOG 評分0～2 分，且分型為中低危；骨髓原始粒細(xì)胞比例在10 以下。排除標(biāo)準(zhǔn)：其他惡性腫瘤或凝血功能異常；心、腦、肝、腎等重要臟器功能不全；近3 個月內(nèi)使用過沙利度胺等本研究涉及到的藥物；哺乳及妊娠期婦女；有嚴(yán)重不可控出血及感染；對研究中所使用的藥品過敏；再生障礙性貧血、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、白血病等其他全血細(xì)胞減少；存在其他免疫系統(tǒng)或造血系統(tǒng)疾病。

1.4 治療方法 對照組：以5 d 方案治療為主，第1～5 天予以地西他濱（注冊證號H20080548）20 mg/（m2·d）靜脈滴注，1 h 內(nèi)滴完。治療組：在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合沙利度胺（國藥準(zhǔn)字H32026130）口服，初始劑量為50 mg/d，連續(xù)服用1 周后將劑量調(diào)整為100 mg/d，連續(xù)用藥1 周；若治療過程中患者無不良反應(yīng)出現(xiàn)則將劑量調(diào)整為200 mg/d，再連續(xù)用藥1 周。

1.5 觀察指標(biāo) （1）療效。以《血液學(xué)診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)》為依據(jù)，對兩組臨床療效進(jìn)行評定。完全緩解（CR）：外周血紅蛋白≥110 g/L，中性粒細(xì)胞絕對值達(dá)1.5×109個/L，血小板計數(shù)達(dá)100×109個/L，維持時間2 個月以上，未出現(xiàn)病態(tài)造血現(xiàn)象；部分緩解（PR）：骨髓細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果顯示依然存在病態(tài)造血，其它相關(guān)指標(biāo)符合CR 標(biāo)準(zhǔn)；血液學(xué)改善（HI）：在無紅細(xì)胞輸注的情況下，血紅蛋白升高水平≥10 g/L；不緩解（NR）：未達(dá)到HI 的標(biāo)準(zhǔn)[3]。總有效=CR+PR+HI。（2）于兩組治療前后晨起空腹?fàn)顟B(tài)下抽取肘靜脈血，流式細(xì)胞儀檢測Th17、Th22 細(xì)胞水平。

1.6 統(tǒng)計學(xué)評析 利用SPSS22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對有關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析。計量資料以表示，采用t 檢驗(yàn)；計數(shù)資料用比率表示，采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組治療總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組外周血Th17、Th22 細(xì)胞水平比較 治療前兩組Th17、Th22 細(xì)胞水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療組治療后Th17、Th22 細(xì)胞水平均低于治療前，對照組治療后僅Th17 細(xì)胞水平低于治療前（P＜0.05），治療組治療后Th17、Th22 細(xì)胞水平均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組外周血Th17、Th22細(xì)胞水平比較（%，

表2 兩組外周血Th17、Th22細(xì)胞水平比較（%，

注：t1、P1 為兩組治療前比較；t2、P2 為兩組治療后比較。

指標(biāo) 治療前對 照組（n=27治）療后 治療前治 療組（n=27治）療后 t1 P1 t2 P2 Th171.87±0.431.34±0.261.83±0.301.20±0.210.3960.6932.1770.034 Th224.36±0.863.79±0.684.47±0.873.05±0.610.4670.6424.2090.000

3 討論

MDS 患者在免疫調(diào)節(jié)、適應(yīng)性免疫、固有免疫細(xì)胞、抗原提呈等多個環(huán)節(jié)存在量或質(zhì)的異常，這些異?？赡軐?dǎo)致機(jī)體免疫監(jiān)視作用減弱及免疫自穩(wěn)破壞，從而引起疾病的一系列表現(xiàn)。

MDS 的發(fā)病機(jī)制目前尚未明確，該病依然屬于十分棘手的病癥。地西他濱是獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)治療MDS 的藥物，屬于2-脫氧胞苷類似物，能夠形成特異的DNA 甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑對DNA 進(jìn)行逆轉(zhuǎn)，將沉默狀態(tài)中的失活抑癌基因激活，發(fā)揮良好的抗腫瘤作用，但單一采用地西他濱治療效果欠佳。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MDS 發(fā)生、發(fā)展過程中免疫異常、血管新生起著非常重要的作用[4]。免疫損傷會直接參與到MDS 的發(fā)病過程中。Th17、Th22 細(xì)胞是CD4+的亞群細(xì)胞，相關(guān)文獻(xiàn)曾報道低危MDS 患者Th17 細(xì)胞數(shù)量明顯增多，并對骨髓無效造血起到介導(dǎo)作用；自身免疫性疾病、腫瘤進(jìn)展期的患者則表現(xiàn)出Th22 細(xì)胞增高[5]。有研究表示，沙利度胺作為骨髓增生異常綜合征的常用治療藥物，其治療時間與治療量呈反比，與臨床效果呈正比，抗腫瘤特性顯著。T 淋巴細(xì)胞生理?xiàng)l件下的動態(tài)平衡是通過調(diào)節(jié)機(jī)體免疫能力實(shí)現(xiàn)的，細(xì)胞免疫狀態(tài)在不同MDS 階段各不相同。沙利度胺已通過動物體內(nèi)實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)被證實(shí)可在對血管生成抑制的同時發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)效應(yīng)，對MDS 具有良好的治療效果，單一采用沙利度胺治療原發(fā)性骨髓纖維化患者總有效率可達(dá)40%～60%。因此在地西他濱治療MDS 基礎(chǔ)上加用沙利度胺治療，可進(jìn)一步提高臨床療效，改善患者預(yù)后和生存質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示，治療組治療總有效率明顯高于對照組；治療后對照組僅Th17 細(xì)胞水平低于治療前，治療組Th17、Th22 細(xì)胞水平均低于治療前，治療組Th17、Th22 細(xì)胞水平均低于對照組（P＜0.05）?？梢娚忱劝仿?lián)合低劑量地西他濱治療MDS 效果良好，聯(lián)合檢測Th17、Th22 細(xì)胞水平變化，可對免疫調(diào)節(jié)劑的臨床使用提供指導(dǎo)。