王佳玉，張萍，李學(xué)斌，郭繼鴻*

心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy，CRT）通過(guò)雙心室起搏治療藥物難治性心力衰竭的臨床療效已經(jīng)為大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，其能夠顯著改善慢性心力衰竭患者的左心室收縮功能、臨床癥狀、生活質(zhì)量和運(yùn)動(dòng)耐力。但是，在嚴(yán)格按照心電圖QRS波時(shí)限和形態(tài)等標(biāo)準(zhǔn)篩選CRT患者后，仍有1/3患者對(duì)CRT無(wú)反應(yīng)［1］。為了提高患者對(duì)CRT的反應(yīng)性，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)是否能夠預(yù)測(cè)CRT反應(yīng)性以及超聲心動(dòng)圖在CRT優(yōu)化中的作用正在探討中。心室的機(jī)械同步性可以通過(guò)傳統(tǒng)超聲心動(dòng)圖、組織多普勒成像和其他方法進(jìn)行評(píng)價(jià)。研究證實(shí)，CRT后規(guī)律隨訪并且進(jìn)行指標(biāo)優(yōu)化的患者，CRT無(wú)反應(yīng)發(fā)生率更低［2］；使用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行指標(biāo)優(yōu)化的患者同使用心電圖或CRT內(nèi)置軟件自動(dòng)優(yōu)化的患者相比，療效更佳［3］。本研究旨在分析CRT患者超聲心動(dòng)圖機(jī)械同步性指標(biāo)與臨床療效的相關(guān)性，為臨床治療慢性心力衰竭患者提供借鑒。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2009年6月—2013年6月北京大學(xué)人民醫(yī)院心臟中心行CRT的慢性心力衰竭患者。CRT指征為：（1）紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)；（2）左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF） ≤ 35%；（3）QRS波 時(shí) 限≥120 ms；（4）采用慢性心力衰竭規(guī)范化藥物治療。本研究獲得本院倫理委員會(huì)審批，患者均知情同意。

1.2 超聲心動(dòng)圖檢查 所有患者在CRT前后進(jìn)行超聲心動(dòng)圖檢查?；颊呷∽髠?cè)臥位，連接同步體表心電圖，采用3.5 MHz探頭，取胸骨旁左心室長(zhǎng)軸、標(biāo)準(zhǔn)心尖兩腔和四腔切面，采用雙平面Simpson's法計(jì)算LVEF。治療前僅記錄LVEF，治療6個(gè)月后記錄LVEF及機(jī)械同步性指標(biāo)。

1.2.1 心率校正左心室舒張充盈時(shí)間（diastolic filling time/RR interval，DFT/RR） 左心室舒張充盈時(shí)間在超聲心動(dòng)圖上是跨左房室瓣血流頻譜E峰起始至A峰終點(diǎn)的時(shí)間，同時(shí)測(cè)量相對(duì)應(yīng)的RR間期，計(jì)算兩者比值并以百分?jǐn)?shù)形式表示，當(dāng)DFT/RR＜40%時(shí)認(rèn)為房室收縮失同步。

1.2.2 EA峰重疊比例 在左房室瓣血流頻譜上，E、A峰交點(diǎn)至E峰終點(diǎn)時(shí)間（A）與E峰頂點(diǎn)至E峰終點(diǎn)時(shí)間（B）比值，以百分比表示（見(jiàn)圖1）。

1.2.3 室間隔后壁機(jī)械延遲（septum posterior wall mechanical delay，SPWMD） 在左心室胸骨旁長(zhǎng)軸或者短軸切面應(yīng)用M型超聲評(píng)價(jià)，室間隔和后壁內(nèi)向運(yùn)動(dòng)峰值時(shí)間差，當(dāng)SPWMD＞130 ms時(shí)定義為室間隔后壁機(jī)械運(yùn)動(dòng)失同步。當(dāng)患者室間隔無(wú)運(yùn)動(dòng)（多見(jiàn)于左束支傳導(dǎo)阻滯且LVEF較低時(shí)），無(wú)法測(cè)量室間隔內(nèi)向運(yùn)動(dòng)的收縮峰值時(shí)，使用彩色M型組織多普勒測(cè)量，即室間隔從藍(lán)色變?yōu)榧t色，后壁從紅色變?yōu)樗{(lán)色，兩者之間的時(shí)間差即為SPWMD。

圖1 EA峰重疊比例計(jì)算方法和示意圖Figure 1 EA peak overlap ratio calculation method and schematic diagram

1.2.4 左心室射血前時(shí)間（left ventricular pre-ejection period，LVPEP） 在心尖長(zhǎng)軸切面獲得主動(dòng)脈瓣血流速度頻譜，使用脈沖多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)量LVPEP，即體表心電圖QRS波起點(diǎn)至主動(dòng)脈瓣血流頻譜起始的時(shí)間間期。當(dāng)LVPEP＞140 ms時(shí)認(rèn)為左心室收縮延遲。

1.2.5 心室間機(jī)械延遲（inter-ventricular mechanical delay，IVMD） 在胸骨旁短軸切面獲得肺動(dòng)脈瓣脈沖多普勒頻譜，測(cè)量從QRS波起始至肺動(dòng)脈瓣血流頻譜起始的時(shí)間間期，定義為右心室射血前時(shí)間（right ventricular pre-ejection period，RVPEP），LVPEP與RVPEP的差值即為IVMD，當(dāng)IVMD＞40 ms定義為心室間機(jī)械收縮失同步。

1.2.6 速度時(shí)間積分（velocity time integral，VTI）VTI在多普勒頻譜中等于基線與多普勒頻譜包繞的面積，分別在主動(dòng)脈瓣和左房室瓣血流頻譜中測(cè)量，稱之為主動(dòng)脈瓣血流速度時(shí)間積分（VTIAV）和左房室瓣血流速度時(shí)間積分（VTIMV）。

其中，DFT/RR和EA峰重疊比例用來(lái)評(píng)估房室收縮同步性，SPWMD用于評(píng)估心室內(nèi)機(jī)械同步性，LVPEP、IVMD用于評(píng)估心室間機(jī)械同步性。

1.3 反應(yīng)性的定義 根據(jù)患者治療后6個(gè)月隨訪時(shí)的臨床效果和超聲心動(dòng)圖結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)不同反應(yīng)性將入選患者分為3組：（1）無(wú)反應(yīng)組：治療后患者臨床效果和超聲心動(dòng)圖指標(biāo)沒(méi)有改善，或者進(jìn)行心臟移植，或者治療后6個(gè)月內(nèi)死于進(jìn)展性心力衰竭［1］；（2）有反應(yīng)組：治療后患者NYHA心功能分級(jí)改善至少1級(jí)，并且LVEF增加≥5%［4-5］；（3）超反應(yīng)組：NYHA心功能分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)并且LVEF增加＞15%或者LVEF絕對(duì)值≥ 50%［6-7］。

1.4 數(shù)據(jù)收集與整理 一般資料包括患者性別、年齡、心力衰竭病因（缺血性心肌病或非缺血性心肌?。?、心電圖QRS波形態(tài)（完全性左束支傳導(dǎo)阻滯或室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯）和時(shí)限、超聲心動(dòng)圖LVEF。治療后6個(gè)月隨訪時(shí)收集資料包括：心電圖自動(dòng)測(cè)量的12導(dǎo)聯(lián)平均QRS波時(shí)限、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)（LVEF、DFT/RR、EA峰重疊比例、SPWMD、LVPEP、IVMD、VTIAV、VTIMV）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 16.0軟件（SPSS institute，chicago，USA）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（s）表示，多組間比較采用單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)；CRT無(wú)反應(yīng)及超反應(yīng)影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 共納入行CRT的慢性心力衰竭患者124例，其中男98例，女26例；平均年齡（59.4±10.7）歲；缺血性心肌病26例，非缺血性心肌病98例；心電圖QRS波呈完全性左束支傳導(dǎo)阻滯80例，呈室內(nèi)傳導(dǎo)阻滯44例。治療后6個(gè)月隨訪時(shí)，無(wú)反應(yīng)組34例（27.4%），有反應(yīng)組48例（38.7%），超反應(yīng)組42例（33.9%）。3組患者性別、年齡、心力衰竭病因、治療前QRS波形態(tài)、QRS波時(shí)限、LVEF比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見(jiàn)表1）。

2.2 治療后6個(gè)月QRS波時(shí)限、LVEF及超聲心動(dòng)圖機(jī)械同步性指標(biāo)比較 3組患者治療后6個(gè)月QRS波時(shí)限、IVMD、VTIAV、VTIMV比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；3組患者治療后6個(gè)月LVEF、DFT/RR、EA峰重疊比例、SPWMD、LVPEP比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；其中有反應(yīng)組患者LVEF、DFT/RR較無(wú)反應(yīng)組升高，SPWMD較無(wú)反應(yīng)組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；超反應(yīng)組患者LVEF、DFT/RR較無(wú)反應(yīng)組和有反應(yīng)組升高，SPWMD較無(wú)反應(yīng)組和有反應(yīng)組降低，EA峰重疊比例、LVPEP較無(wú)反應(yīng)組降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，見(jiàn)表2）。

2.3 CRT無(wú)反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析以CRT無(wú)反應(yīng)（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以治療后QRS波時(shí)限延長(zhǎng)（賦值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（賦值：是=1，否=0）、EA峰重疊比例＜10%（賦值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（賦值：是 =1，否=0）、LVPEP＞140 ms（賦值：是 =1，否=0）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，治療后QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與CRT無(wú)反應(yīng)有回歸關(guān)系（P＜0.05，見(jiàn)表3）。

表1 3組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general clinical data among three groups

2.4 CRT超反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析以CRT超反應(yīng)（賦值：是=1，否=0）作為因變量，以治療后QRS波時(shí)限延長(zhǎng)（賦值：是=1，否=0）、DFT/RR≥55%（賦值：是=1，否=0）、EA峰重疊比例＜10%（賦值：是=1，否=0）、SPWMD≤80 ms（賦值：是=1，否=0）、LVPEP＞140 ms（賦值：是=1，否=0）為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)有回歸關(guān)系（P＜0.05，見(jiàn)表4）。

3 討論

CRT作為一項(xiàng)不斷探索和深入研究的慢性心力衰竭治療技術(shù)，已經(jīng)獲得許多進(jìn)展，2016年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）急慢性心力衰竭診治指南中，CRT已經(jīng)成為藥物難治性充血性心力衰竭的有效治療手段［8］。但是臨床研究表明，CRT后患者反應(yīng)性不同，約有1/3的患者對(duì)CRT無(wú)反應(yīng)［9］，因此明確對(duì)CRT療效的影響因素以及判斷哪些患者能夠從治療中獲益，顯得尤為重要。本研究分析超聲心動(dòng)圖指標(biāo)與CRT反應(yīng)性的相關(guān)性，結(jié)果顯示CRT后QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與CRT無(wú)反應(yīng)相關(guān)，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。

表3 CRT無(wú)反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of non-response to CRT

表4 CRT超反應(yīng)影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of super-response to CRT

CRT的治療機(jī)制是改善電、機(jī)械活動(dòng)同步性，QRS波時(shí)限代表心室電活動(dòng)的同步性，超聲心動(dòng)圖可以用于評(píng)估機(jī)械同步性，主要包括房室同步性、心室內(nèi)同步性和心室間同步性。

3.1 房室同步性 AV間期優(yōu)化的目的是確保最大限度地左心室充盈，使左心室收縮不會(huì)在充盈完全結(jié)束之前完成。TAYAL等［10］發(fā)現(xiàn)通過(guò)優(yōu)化AV間期可以迅速改善LVPEP、RVPEP、心室間機(jī)械延遲和其他心功能指標(biāo)。有研究表明對(duì)CRT患者優(yōu)化AV間期，在6周后跨左房室瓣舒張?jiān)缙谘魉俣确逯蹬c左房室瓣瓣環(huán)舒張?jiān)缙谒俣缺戎担‥/E'）以及左房室瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)均顯著改善，LVEF升高，6 min步行距離也有改善［11］。

在左房室瓣血流圖上，E峰起始到A峰終點(diǎn)的時(shí)間間期代表左心室舒張充盈時(shí)間（DFT），當(dāng)DFT小于心動(dòng)周期的40%時(shí)，則認(rèn)為存在房室失同步［12］。在本研究中，入選患者DFT/RR平均為44.7%～61.2%，房室機(jī)械活動(dòng)同步，從無(wú)反應(yīng)、有反應(yīng)到超反應(yīng)患者，DFT/RR顯著延長(zhǎng)，超反應(yīng)患者CRT后房室同步性更佳，而無(wú)反應(yīng)患者DFT/RR最低。根據(jù)上述兩個(gè)指標(biāo)可以說(shuō)明，盡管CRT后每例患者均進(jìn)行超聲心動(dòng)圖指標(biāo)的優(yōu)化，但是最終設(shè)定的指標(biāo)是多個(gè)指標(biāo)綜合考慮的結(jié)果，對(duì)于CRT后發(fā)生超反應(yīng)的患者，起搏器指標(biāo)設(shè)定獲得了最佳的房室同步性，保證了左心室有效地舒張充盈，而無(wú)反應(yīng)組患者房室同步性并未顯著改善。

多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。DFT/RR和EA峰重疊比例代表房室同步性，說(shuō)明，CRT后優(yōu)化房室傳導(dǎo)同步性即AV間期優(yōu)化作用重要，這與臨床上通常先優(yōu)化AV間期后優(yōu)化VV間期的優(yōu)化順序具有一致性，即在保證房室同步性的前提下，再調(diào)整合理的心室內(nèi)和心室間同步性，患者可能更多獲益。

表2 3組患者治療后6個(gè)月QRS波時(shí)限、LVEF及超聲心動(dòng)圖機(jī)械同步性指標(biāo)比較（x±s）Table 2 Comparison of QRS duration，LVEF and echocardiographic mechanical synchrony parameters among three groups in the six months after the treatment

3.2 心室內(nèi)同步性 作為CRT通過(guò)雙心室起搏來(lái)改善心室間和心室內(nèi)失同步的基本原理，間隔與左心室游離壁之間的機(jī)械同步性是左心室游離壁起搏最重要的目標(biāo)［13-14］。目前，臨床上通過(guò)測(cè)定SPWMD來(lái)反映間隔和游離壁的機(jī)械同步性，這是使用超聲心動(dòng)圖來(lái)預(yù)測(cè)CRT反應(yīng)性的關(guān)鍵。盡管術(shù)前NYHA心功能分級(jí)或心力衰竭病因等很多因素與CRT后左心室逆重構(gòu)相關(guān)，正如PROSPECT研究亞組分析結(jié)果顯示，基線間隔和游離壁的機(jī)械同步性是CRT后反應(yīng)性的關(guān)鍵指標(biāo)［15］。目前研究證實(shí)，完全性左束支傳導(dǎo)阻滯是CRT患者獲益的重要預(yù)測(cè)因素［16］，說(shuō)明，心電圖為完全性左束支傳導(dǎo)阻滯的患者是間隔和游離壁存在機(jī)械失同步的反映，這比使用超聲心動(dòng)圖進(jìn)行測(cè)量更加精確。

本研究中患者SPWMD平均為62～114 ms，CRT后間隔-后壁機(jī)械活動(dòng)沒(méi)有顯著失同步或者失同步已經(jīng)改善，從無(wú)反應(yīng)、有反應(yīng)到超反應(yīng)患者，SPWMD逐漸縮短。研究表明，治療前SPWMD＞130 ms對(duì)于CRT后反應(yīng)性具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，同時(shí)SPWMD也用于評(píng)價(jià)治療前后心室內(nèi)同步性的變化［17］。本研究中，超聲心動(dòng)圖指標(biāo)優(yōu)化后患者間隔-后壁機(jī)械同步性均改善，超反應(yīng)患者間隔-后壁機(jī)械活動(dòng)同步性最佳。但是，SPWMD僅測(cè)量室間隔和后壁收縮的時(shí)間差，不能反映心臟各個(gè)壁的收縮，當(dāng)患者存在室間隔矛盾運(yùn)動(dòng)時(shí)無(wú)法判斷收縮末期的波形，或者患者胸骨旁的透聲窗不理想，或者不能完全垂直取樣，這些因素均增加了測(cè)量的難度，PROSPECT研究不推薦單獨(dú)將SPWMD應(yīng)用于評(píng)估左心室內(nèi)同步性，可以作為其他方法的補(bǔ)充［18］。與既往研究結(jié)果相似，本研究多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示SPWMD與CRT無(wú)反應(yīng)和超反應(yīng)均無(wú)相關(guān)性。

3.3 心室間同步性 CRT后VV間期的優(yōu)化方法包括：（1）主動(dòng)脈或左心室流出道VTI；（2）脈沖多普勒室間機(jī)械延遲（IVD）；（3）組織多普勒成像評(píng)價(jià)機(jī)械同步性。在心尖長(zhǎng)軸面測(cè)量心電圖QRS波起始到主動(dòng)脈多普勒血流起始的時(shí)間間期稱為L(zhǎng)VPEP，當(dāng)LVPEP＞140 ms時(shí)，認(rèn)為存在左心室內(nèi)失同步，CARE-HF研究中，將LVPEP作為患者的入選標(biāo)準(zhǔn)之一［19］，但是這是一個(gè)左心室整體功能嚴(yán)重受損的非特異性指標(biāo)，不能反映室壁節(jié)段運(yùn)動(dòng)的不同步性。從心電圖QRS波起始到肺動(dòng)脈多普勒血流起始的時(shí)間間期稱為RVPEP，主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈射血前時(shí)間間期差值即為左、右心室機(jī)械傳導(dǎo)延遲IVMD，當(dāng)IVMD＞40 ms時(shí)認(rèn)為存在心室間機(jī)械失同步。但是，LVPEP、RVPEP不能在同一個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)進(jìn)行測(cè)量，并且RVPEP容易受右心室整體功能的影響，因此，IVMD變異性較高。ACHILLI等［20］研究表明，IVMD預(yù)測(cè)CRT反應(yīng)性的靈敏度和特異度分別為66%和55%。也有研究表明，IVMD不能預(yù)測(cè)左心室逆重構(gòu)［21］。

本研究中，無(wú)反應(yīng)組患者LVPEP均值超過(guò)160 ms，有反應(yīng)組和超反應(yīng)組患者LVPEP均值均接近140 ms，無(wú)反應(yīng)組長(zhǎng)于有反應(yīng)組和超反應(yīng)組；3組患者平均IVMD均＜40 ms，表明，盡管無(wú)反應(yīng)組IVMD均值為22.8 ms，但是LVPEP均值超過(guò)160 ms，總體評(píng)價(jià)無(wú)反應(yīng)組心室間機(jī)械同步性仍然較差。

綜上所述，本研究提示，慢性心力衰竭患者對(duì)CRT反應(yīng)性不同，27.4%的患者對(duì)CRT無(wú)反應(yīng)，33.9%的患者對(duì)CRT超反應(yīng)。多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，治療后QRS波時(shí)限延長(zhǎng)與CRT無(wú)反應(yīng)相關(guān)，DFT/RR≥55%和EA峰重疊比例＜10%與CRT超反應(yīng)相關(guān)。盡管本研究中所有超聲心動(dòng)圖指標(biāo)來(lái)自同一中心、所采用的測(cè)量方法相對(duì)規(guī)范化，但是基于超聲心動(dòng)圖技術(shù)本身存在可重復(fù)差、變異性大等特點(diǎn)，同PROSPECT研究［18］所闡述的一樣，本研究中的數(shù)據(jù)和計(jì)算的結(jié)果不能除外會(huì)受其影響。應(yīng)該探索超聲心動(dòng)圖測(cè)量左心室同步性更準(zhǔn)確的方法，如果這樣，超聲心動(dòng)圖在選擇CRT患者方面可能起到關(guān)鍵性作用，能夠更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)患者CRT后反應(yīng)性，并在CRT后優(yōu)化中獲得更佳的心臟同步性。此外，超聲心動(dòng)圖和其他影像學(xué)包括心臟磁共振成像（MRI）等相互結(jié)合也有助于增加患者的機(jī)械同步性。

作者貢獻(xiàn)：張萍、郭繼鴻進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，研究的實(shí)施與可行性分析；王佳玉進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，撰寫(xiě)論文；王佳玉、李學(xué)斌進(jìn)行結(jié)果的分析與解釋；張萍、李學(xué)斌進(jìn)行論文的修訂；郭繼鴻負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。