中國老年保健醫(yī)學(xué)研究會(huì)老齡健康服務(wù)與標(biāo)準(zhǔn)化分會(huì) 《中國老年保健醫(yī)學(xué)》雜志編輯委員會(huì)

前言

維生素D是維持生命所必需的一種脂溶性維生素，屬類固醇衍生物，又稱“抗佝僂病維生素”或“陽光維生素”。維生素D除了調(diào)節(jié)鈣磷平衡，維持骨骼健康，也發(fā)現(xiàn)與血糖異常、心血管疾病和惡性腫瘤等多種疾病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，因此體內(nèi)維生素D含量狀態(tài)備受關(guān)注。老年人因維生素D的吸收和合成能力下降明顯，僅日常的光照及膳食的一般補(bǔ)充方式已無法滿足自身的需要，需添加維生素D膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑預(yù)防及干預(yù)維生素D缺乏及不足。為明確老年人中維生素D營養(yǎng)狀況并提供相關(guān)干預(yù)方式與推薦劑量，我們推薦按照“檢-評(píng)-補(bǔ)”的個(gè)性化干預(yù)方式，通過定期監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)關(guān)注老年人體內(nèi)維生素D水平，利用含有維生素D的食物以及膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑對(duì)維生素D營養(yǎng)素實(shí)施針對(duì)性科學(xué)性的補(bǔ)充。

1.維生素D的生理作用

維生素D在肝臟中代謝為25(OH)D，25(OH)D也是血液中維生素D的主要形式，隨后25(OH)D在腎臟轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂猩锘钚缘亩u基代謝物1,25(OH)2D和24,25(OH)2D。

1.1 經(jīng)典途徑 1,25(OH)2D經(jīng)過維生素D結(jié)合蛋白運(yùn)輸至靶器官，與維生素D受體結(jié)合，從而發(fā)揮其經(jīng)典作用，包括促進(jìn)腸道內(nèi)鈣磷吸收、促進(jìn)腎小管內(nèi)鈣的重吸收，從而有利于骨骼礦化。另外，1,25(OH)2D還可直接作用于成骨細(xì)胞，并通過成骨細(xì)胞間接作用于破骨細(xì)胞，從而影響骨形成和骨吸收，維持骨組織與血液循環(huán)中鈣磷平衡。

1.2 非經(jīng)典途徑 維生素D受體還存在于許多其他組織中，1,25(OH)2D作用于這些組織細(xì)胞的維生素D受體后，發(fā)揮非經(jīng)典作用，包括抑制細(xì)胞增殖、刺激細(xì)胞分化、刺激胰島素合成、刺激腎素合成、抑制PTH合成、促進(jìn)骨骼肌細(xì)胞鈣離子內(nèi)流等。近年研究表明，維生素D可改善肌力、降低跌倒風(fēng)險(xiǎn)，參與調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，有助于2型糖尿病患者血糖控制，降低高血壓患者血壓水平等多重作用。維生素D缺乏對(duì)老年人的多種生理功能(例如視覺功能、心肺功能、肝腎功能、神經(jīng)系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)等)均有很大影響。

2.常見影響維生素D及其補(bǔ)充的因素

影響維生素D及其補(bǔ)充的因素包括遺傳和非遺傳因素。在觀察性人群研究中，影響維生素D水平的因素包括膳食(如低鈣攝入、乳糖不耐、膳食限制、素食等)、地理氣候因素、生活方式(室內(nèi)工作、習(xí)慣穿防曬著裝)、老齡、深色皮膚色素沉淀、純母乳喂養(yǎng)嬰兒、肥胖、不活動(dòng)和腎功能減弱的老年人、慢性腎臟病、惡性吸收障礙或其他疾病(克羅恩病、囊性纖維化、嚴(yán)重肝臟疾病)、攝入存在交叉反應(yīng)藥物(如抗排卵藥、利福平、西咪替丁、噻嗪類、類固醇皮質(zhì)激素)、攝入降低吸收藥物(礦物油、瀉劑、奧利司他、考來烯胺)等。在維生素D干預(yù)中，除了上述影響因素外，基線維生素D水平、干預(yù)類型和劑量也會(huì)影響干預(yù)效能。以下列出一些常見的影響因素。

2.1 年齡 高齡是維生素D缺乏的風(fēng)險(xiǎn)因素，隨著年齡的增長(zhǎng)，維生素的吸收和合成能力均有下降。目前我國缺乏全國性的數(shù)據(jù)，魯玲等在3210名50～70歲京滬城鄉(xiāng)中老年人中，發(fā)現(xiàn)維生素D缺乏和不足分別高達(dá)69.2%和24.4%。其他小規(guī)模研究則發(fā)現(xiàn)我國60歲以上老年人缺乏率達(dá)80%～90%。提示隨著年齡的增加，維生素D缺乏率增加。

2.2 性別 根據(jù)貴陽居民的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，20～59歲時(shí)，男女維生素D的缺乏比例無明顯差異，但60～79歲差異明顯，男女缺乏比例分別為42.9%和64.8%。中國五城市調(diào)研則發(fā)現(xiàn)年齡>59歲，男女嚴(yán)重缺乏的比例為4.5%和9.1%。提示女性或有更高的維生素D缺乏率。

2.3 地區(qū)/維度 根據(jù)五城市調(diào)研，維生素D缺乏比例分別為：北京(73.5%)、烏魯木齊(66.8%)、杭州(60.6%)、大連(42.1%)、廣州(39.6%)。而其他單點(diǎn)的人群調(diào)查研究，分別發(fā)現(xiàn)維生素D的缺乏或不足比例為：春季98.8%缺乏和秋季78.8%缺乏(沈陽，年齡>60歲)、84.2%缺乏和14%不足(北京，60～86歲)、68%缺乏和30%不足(上海51～80歲)、缺乏55.4%和33.09%不足(貴陽，1494人，60～79歲)、22.5%缺乏和40.3%不足(香港，年齡>50歲)。這些數(shù)據(jù)提示隨著緯度的升高，居民體內(nèi)生素D水平呈下降趨勢(shì)。

2.4 季節(jié) 體內(nèi)維生素D水平受光照影響很大，研究發(fā)現(xiàn)人群夏秋季節(jié)的維生素D水平比冬春季節(jié)更高，尤其是北方地區(qū)居民。如對(duì)遼寧沈陽60歲以上老年人調(diào)查發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏比例春季和秋季分別為98.8%和78.8%，而對(duì)香港50歲以上人口的調(diào)查發(fā)現(xiàn)夏季和冬季的血清25(OH)D水平無明顯差異。

2.5 肥胖 維生素D是脂溶性維生素，當(dāng)個(gè)體肥胖時(shí)，維生素D可能會(huì)儲(chǔ)存在體脂中從而影響其濃度。觀察性研究發(fā)現(xiàn)無論是成人還是青少年，肥胖或超重均與維生素D缺乏相關(guān)。在一項(xiàng)中國人群的干預(yù)研究中，BMI每增加1kg/m2，血清25(OH)D升高幅度減少1.9nmol/L，體重正常組(BMI:18.5～25kg/m2)對(duì)比超重組(BMI≥25kg/m2)，則升高幅度差距達(dá)12.8nmol/L。

2.6 遺傳因素(維生素D代謝相關(guān)基因) 在維生素D代謝通路上，主要有5個(gè)基因參與調(diào)控：GC：編碼維生素D結(jié)合蛋白(Vitamin D binding protein,VDBP)，CYP2R1：編碼25-羥化酶(25-hydroxylase)，CYP27B1：編碼1α-羥化酶(1alpha-hydroxylase)，VDR：編碼維生素D受體(Vitamin D receptor,VDR)和CYP24A1：編碼24-羥化酶(24-hydroxylase)。在人群干預(yù)試驗(yàn)中，Yao等發(fā)現(xiàn)攜帶6個(gè)風(fēng)險(xiǎn)遺傳位點(diǎn)的個(gè)體比攜帶0～1個(gè)風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的個(gè)體干預(yù)后25(OH)D增幅要低13.2nmol/L，即需要額外補(bǔ)充860IU/日維生素D才能達(dá)到同等效果。

總之，維生素D在不同年齡、性別、地區(qū)、生活方式、疾病狀況以及遺傳背景中存在差異，此外，包括基線維生素D水平、干預(yù)劑量和類型等對(duì)于維生素D的干預(yù)效能起到影響作用，這也提示針對(duì)不同個(gè)體進(jìn)行個(gè)性化的維生素D干預(yù)，有助于起到更好的干預(yù)效果。

3.維生素D“檢-評(píng)-補(bǔ)”

針對(duì)目前老年人維生素D不足的普遍性、功能的重要性、補(bǔ)充的復(fù)雜性及個(gè)體的差異性，我們推薦按照“檢-評(píng)-補(bǔ)”流程，首先針對(duì)機(jī)體維生素D含量進(jìn)行檢測(cè)，后結(jié)合維生素D金標(biāo)準(zhǔn)及個(gè)體狀態(tài)給予評(píng)價(jià)，從而提出個(gè)性化調(diào)整補(bǔ)充推薦量，最終改善維生素D水平，在補(bǔ)充過程中應(yīng)階段性的重新進(jìn)行“檢-評(píng)-補(bǔ)”流程，及時(shí)調(diào)整維生素D補(bǔ)充劑量。

3.1 維生素D的檢測(cè)

3.1.1 維生素D代謝物超過50種,包括25(OH)D、1,25(OH)2D等。其中25(OH)D是維生素D在肝臟中第一次羥化的產(chǎn)物，因半衰期較長(zhǎng)(約3周)、濃度相對(duì)較高、不受血鈣和血磷以及甲狀旁腺素影響，因此是用于評(píng)估維生素D狀況的公認(rèn)指標(biāo)。目前主要檢測(cè)25(OH)D的方法有色譜分析法和免疫分析法。色譜分析法包括液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜(LC-MS/MS)和高效液相色譜法(HPLC)，二者都是首先根據(jù)分子化學(xué)特性對(duì)樣本進(jìn)行液相分離，而后采用質(zhì)譜或紫外檢測(cè)器對(duì)維生素D及其衍生物定性定量。LC-MS/MS因其選擇性強(qiáng)、特異性高、定性定量更準(zhǔn)確從而成為目前測(cè)量25(OH)D的“金標(biāo)準(zhǔn)”。與之相比，免疫分析法如酶聯(lián)免疫法(ELISA)、放射免疫法(RIA)、全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫法(ECLI)則存在抗體間交叉反應(yīng)導(dǎo)致目標(biāo)選擇性差、特異性不足，有可能無法準(zhǔn)確衡量甚至低估25(OH)D的真實(shí)水平。

3.1.2 在樣本選擇方面，血清或血漿均常用于25(OH)D的檢測(cè)，但均要求通過專業(yè)人員采集靜脈血得到。近期干血斑技術(shù)的進(jìn)展也為維生素D檢測(cè)提供了新的樣品收集方式。干血斑(dried blood spot，DBS)，即采集指尖血滴于特制卡片上。干血斑法相比傳統(tǒng)靜脈血采集更為方便，個(gè)人在家即可自行完成樣本采集，而且自然風(fēng)干后即可常溫運(yùn)輸。鑒于干血斑簡(jiǎn)便易用的優(yōu)點(diǎn)，有助于個(gè)體自行定期監(jiān)測(cè)維生素D水平，因此干血斑技術(shù)將是未來的重要發(fā)展方向之一。

3.2 維生素D評(píng)價(jià) 目前國際上通常以血液25-羥基維生素D[25-hydroxyvitamin,25(OH)D]為衡量維生素D營養(yǎng)狀況的“金標(biāo)準(zhǔn)”，根據(jù)該指標(biāo)與骨健康相關(guān)結(jié)局的關(guān)系，從而明確人群維生素D水平的缺乏標(biāo)準(zhǔn)。基于維生素D與骨健康的關(guān)系，美國內(nèi)分泌協(xié)會(huì)在2011年將維生素D缺乏、不足和充足分別定義為25(OH)D<50nmol/L，50～75nmol/L，和≥75nmol/L，而<25nmol/L為嚴(yán)重缺乏。

維生素D的安全劑量范圍較寬，并且少有長(zhǎng)期使用超大劑量維生素D，因而維生素D中毒的報(bào)道罕見。生理劑量補(bǔ)充普通維生素D導(dǎo)致高鈣血癥的風(fēng)險(xiǎn)很小，因而無須常規(guī)監(jiān)測(cè)血鈣及尿鈣。目前認(rèn)為導(dǎo)致維生素D中毒的血清25(OH)D水平通常>200ng/ml(500nmol/L)，其對(duì)應(yīng)的維生素D補(bǔ)充劑量多為長(zhǎng)時(shí)間每日補(bǔ)充超過30000～50000IU維生素D。

3.3 維生素D補(bǔ)充

3.3.1 維生素D的補(bǔ)充方式：在老年人中，維生素D的補(bǔ)充有膳食補(bǔ)充及皮膚合成兩種選擇。膳食補(bǔ)充中優(yōu)先選擇補(bǔ)充含有維生素D的食物如深海魚類和動(dòng)物肝臟等(表1)。但有研究發(fā)現(xiàn)在使用富有維生素D的食物下，依舊出現(xiàn)32%的人群維生素D缺乏，且我國居民日常膳食中富含維生素D的食物較為缺乏，因此也建議考慮維生素D膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑。

表1 食物中的維生素D來源

3.3.2 維生素D的種類與補(bǔ)充途徑：目前，國內(nèi)外均有維生素D3和維生素D2不同種類膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑應(yīng)用于臨床實(shí)踐，但相對(duì)而言，部分研究認(rèn)為維生素D3效果優(yōu)于維生素D2，另有研究顯示，單次大劑量給藥后，維生素D2較維生素D3代謝更快、且生物利用度低。因此，國內(nèi)外不同組織仍推薦維生素D3作為治療維生素D缺乏的首選制劑。部分研究比較了不同給藥方式治療維生素D缺乏的效果，肌注給藥似乎效果更佳，尤其適用于口服給藥吸收不良的患者，但用藥相對(duì)麻煩、且易造成局部注射部位疼痛；口服給藥更加方便，患者依從性更好。因而，目前多數(shù)指南、研究推薦口服維生素D。

3.3.3 維生素D補(bǔ)充推薦劑量：根據(jù)2014年中國維生素D與成人骨骼健康應(yīng)用指南推薦65歲及以上老年人，維生素D推薦攝入量為600IU/日。2018年我國老年人維生素D臨床應(yīng)用專家共識(shí)建議老年人每日常規(guī)補(bǔ)充600～1000IU。其他主要國家/機(jī)構(gòu)維生素D推薦及其制定方法見表2。值得注意的是，我國維生素D的推薦量是基于國外的數(shù)據(jù)推導(dǎo)而出，鑒于維生素D代謝及其與疾病的關(guān)系在不同族裔間存在明顯差異，除了參考國外的數(shù)據(jù)，仍需要更多來自中國人群的研究。近期，林旭研究組開展了亞洲首個(gè)評(píng)估維生素D3與血清25(OH)D的劑量效應(yīng)關(guān)系臨床試驗(yàn)，該研究在76名維生素D缺乏成人中，使用不同維生素D3劑量(0、400、800、1200、2000IU/日)干預(yù)16周，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)充維生素D3后，血清25(OH)D水平在第6周達(dá)到平臺(tái)期，最高2000IU/日的維生素D3補(bǔ)充僅能改善80%的維生素D缺乏，該攝入量仍未達(dá)到RDA的要求，即需要滿足健康人群中大多數(shù)(>97.5%)的需要量。該項(xiàng)研究提示目前我國指南對(duì)于維生素D的推薦量可能是低估的，因此推薦量宜就高不就低。

表2 國際上主要維生素D膳食營養(yǎng)素參考攝入量*

注：*膳食營養(yǎng)素參考攝入量(Dietary reference intakes,DRIs)是一組指導(dǎo)個(gè)體或人群每日維生素?cái)z入的參考值，包括：①平均需要量(Estimated average requirement,EAR)，即能滿足某健康群體50%人員需求；②推薦攝入量(Recommended dietary allowance,RDA)，即可滿足特別性別、年齡和生理狀況的健康群體大多數(shù)人(>97.5%)的需要量；傳統(tǒng)上或使用推薦攝入量(Recommended nutrient intake,RNI)表示;③適宜攝入量(Adequate intake,AI)，能滿足健康人群中幾乎所有個(gè)體的需要，當(dāng)資料不足無法計(jì)算EAR及RDA時(shí)，通常用AI表示個(gè)體營養(yǎng)素量的目標(biāo)，因此較不準(zhǔn)確；④可耐受最高攝入量(The tolerable upper intake level,UL)，是平均每日可攝入該營養(yǎng)素的最高量。

綜上，一方面考慮目前我國相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏，另一方面考慮老年人因代謝效率和受體敏感性下降，其變異增加，攝入范圍宜更寬，我們建議老年人的推薦量可參照《老年人維生素D臨床應(yīng)用專家共識(shí)》，即：在一般老年人群中，推薦維生素D的補(bǔ)充量為600～1000IU/d。

4.小結(jié)

4.1 個(gè)性化干預(yù) 鑒于維生素D在不同年齡、性別、地區(qū)、生活方式、疾病狀況以及遺傳背景中存在差異，個(gè)性化維生素D干預(yù)是未來維生素D干預(yù)管理的重要發(fā)展方向。一項(xiàng)基于94個(gè)干預(yù)的綜述發(fā)現(xiàn)，劑量/體重比、補(bǔ)充劑類型(VD2或VD3)、年齡、同期鈣劑補(bǔ)充和基線25(OH)D可解釋34.5%、9.8%、3.7%、2.4%、1.9%。在中國人群中，林旭研究組系統(tǒng)性地評(píng)估了遺傳和非遺傳因素對(duì)干預(yù)后25(OH)D的影響，發(fā)現(xiàn)包含6個(gè)遺傳風(fēng)險(xiǎn)位點(diǎn)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)分?jǐn)?shù)對(duì)個(gè)體25(OH)D干預(yù)響應(yīng)的解釋度為50%，高于非遺傳因素(基線水平、BMI、性別)的解釋度48%。盡管這些研究提示了維生素D影響因素的作用程度，但是目前的證據(jù)量仍然較為有限，仍需要更多的研究，從而為個(gè)性化的維生素D干預(yù)提供線索。

4.2 定期監(jiān)測(cè) 基于已有的綜述研究證據(jù)，基線維生素D水平是影響維生素D干預(yù)效果的重要因素。一項(xiàng)綜述研究納入全球范圍136篇臨床試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)年基線25(OH)D水平是干預(yù)后25(OH)D水平的重要預(yù)測(cè)因素之一，成人每增加1nmol/L基線25(OH)D，其補(bǔ)充水平預(yù)測(cè)可增加0.6nmol/L，分組分析歐洲、北美、亞洲、中東與非洲分別為0.6nmol/L、0.7nmol/L、0.8nmol/L、1.1nmol/L。與之相似，另一項(xiàng)針對(duì)中東和北非人群中的綜述提示可增加0.8nmol/L。而一項(xiàng)針對(duì)50歲以上高加索人的薈萃分析，并未發(fā)現(xiàn)更高的基線25(OH)D與更低的補(bǔ)充效能有關(guān)。這些研究基線25(OH)D水平可影響維生素D的干預(yù)效能，且亞洲人群的影響程度可能介于歐美和非洲人群之間，因此定期監(jiān)測(cè)維生素D水平有助于更好地調(diào)整補(bǔ)充劑量。

4.3 展望 由于日常膳食中維生素D含量低，單純依靠膳食來源維生素D不能滿足維生素D的正常需求，因此通過“膳食營養(yǎng)補(bǔ)充劑”補(bǔ)充維生素D是一個(gè)具有收益性價(jià)比的方式。鑒于維生素D及其補(bǔ)充受到多種因素的影響，我們推薦老年人按照“檢-評(píng)-補(bǔ)”的個(gè)性化干預(yù)方式，定期監(jiān)測(cè)、定期調(diào)整實(shí)施針對(duì)性科學(xué)性的補(bǔ)充，從而更好地改善老年個(gè)體維生素D營養(yǎng)狀況，以降低維生素D缺乏相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高老年人晚年生活質(zhì)量，減輕全社會(huì)的醫(yī)療衛(wèi)生負(fù)擔(dān)。

編寫專家組成員(單位)：

組長(zhǎng)：張旭光(湯臣倍健股份有限公司)

編寫專家：楊澤(國家衛(wèi)健委北京老年醫(yī)學(xué)研究所)、邱蕾(北京醫(yī)院保健醫(yī)療部)、矯瑋(北京體育大學(xué)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)院)

學(xué)術(shù)秘書：陳潔華(湯臣倍健股份有限公司)、王飛杰(湯臣倍健股份有限公司)、趙溪(湯臣倍健股份有限公司)