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        免疫檢查點抑制劑在腫瘤治療中的研究進展

        2019-08-13 09:26:28江一帆李辰新王志明
        生物技術進展 2019年4期
        關鍵詞:檢查點配體單抗

        薛 雯, 賈 宇, 江一帆, 李辰新, 王志明

        華北制藥集團新藥研究開發(fā)有限責任公司, 石家莊 050015

        腫瘤免疫治療的種類較多,但本質上大部分是通過T細胞來發(fā)揮抗腫瘤作用。在抗腫瘤免疫過程中,T細胞先被T細胞受體(T cell receptor,TCR)介導的抗原識別信號激活,進而形成眾多的共刺激信號和抑制性信號,其中抑制性信號被稱作免疫檢查點(immune checkpoint)。為了減少組織的無謂損傷,T細胞通過與抗原識別的TCR之間的各種相互作用(配體和受體)決定免疫反應幅度和質量。即多個配體與受體結合,形成共刺激信號或抑制性信號,共同維持免疫平衡,從而調節(jié)T細胞對抗原的反應[1]。免疫系統(tǒng)中的抑制通路對維持自我耐受性以及生理免疫反應的時間和幅度起關鍵作用。當免疫檢查點過度表達時,T細胞免疫功能受到抑制,腫瘤細胞就能逃避免疫殺傷。

        免疫檢查點抑制性通路是腫瘤細胞逃避免疫殺傷的重要機制,其可抑制T細胞活性。而通過靶向T細胞活化的負調控因子移除T淋巴細胞的“剎車器”,阻斷免疫檢查點,間接活化T細胞,可以增強免疫反應,提高機體抗腫瘤能力[2]。因此,阻斷免疫檢查點是增強T細胞活性的方法之一,也是近幾年抗腫瘤藥物研發(fā)的熱門靶點,其抑制劑在特定腫瘤治療中表現(xiàn)出了良好的效果。

        目前研究最為透徹的免疫檢查點有CTLA-4、PD-1和PD-L1。2018年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎授予了美國免疫學家James P. Allison與日本免疫學家Tasuku Honjo,以表彰他們基于免疫檢查點CTLA-4及PD-1的功能阻斷性抗體通過抑制負向免疫調節(jié)進行腫瘤治療的原創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)[3]。近年來,隨著免疫醫(yī)學在這一領域取得的長足進步,以及一些通過調控人體免疫治療癌癥的研究取得的突破性進展,對于免疫檢查點抑制劑的研發(fā)也愈加重視。2011年,人類歷史上首個免疫檢查點抑制劑——CTLA-4抑制劑Ipilimumab獲批。但是Ipilimumab臨床效果不如后來獲批的PD-1抑制劑,后者于2014年首次獲批[4]。當前,其他靶向于CTLA-4、PD-1和PD-L1的幾種抑制劑也陸續(xù)上市,為腫瘤治療提供了重要治療手段?;诖?,本文綜述了免疫檢查點中各個位點的作用通路及其抑制劑的研究現(xiàn)狀,以期為免疫治療的相關研究提供參考。

        1 CTLA-4

        1987年法國科學家Pierre Golstein團隊首先克隆了CTLA-4序列,1991年BMS公司研發(fā)團隊發(fā)現(xiàn)了該分子的配體CD80[5]。隨后,芝加哥Jeffrey A. Bluestone的研究團隊發(fā)現(xiàn)用抗體阻斷CTLA-4與其配體結合可以提高免疫應答,從而推斷CTLA-4具有免疫抑制作用[3]。

        CTLA-4分子又名CD152,是一種白細胞分化抗原,是T細胞上的一種跨膜受體。CTLA-4的表達是在激活的CD8+和CD4+T細胞上,并與共刺激分子CD28競爭配體B7-1、B7-2結合,減弱了初始T細胞和記憶T細胞的早期激活,參與免疫反應的負調控作用。CTLA-4的阻斷使細胞毒性T細胞浸潤到腫瘤細胞中,同時限制了調節(jié)性T細胞(regulatory T cell,Treg)在腫瘤微環(huán)境(tumor microenvironment,TME)中的滲透,從而防止Treg細胞抑制細胞毒性T細胞的活性。盡管CTLA-4增強Treg細胞的免疫抑制性的具體機制尚不清楚,但CTLA-4的敲除或阻斷能顯著增強自身免疫和抗腫瘤免疫調節(jié)的能力[6]。

        目前全球CTLA-4抑制劑有Ipilimumab[7](Yervoy?)和Tremelimumab[8],這2種抑制劑都屬于人源單克隆抗體(lgG1)。Ipilimumab Ⅲ期臨床研究結果表明,其可使黑色素瘤患者的生存期延長,2011年FDA批準其上市,作為一線藥物用于治療晚期黑色素瘤,這也是首個獲批的免疫治療藥物[9];而Tremelimumab可用于多種腫瘤的治療,目前處于Ⅲ期臨床研究階段,并于2015年被FDA批準作為單藥療法治療惡性間皮瘤[10]。

        國內也有許多企業(yè)涉足了CTLA-4抑制劑的研發(fā),表1為國內CTLA-4抑制劑的研發(fā)進程[11]。其中,先聲藥業(yè)與BMS公司于2013年簽署合作協(xié)議,聯(lián)合開發(fā)促進Abatacept在中國上市。該藥于2005年獲FDA批準,可用于治療類風濕性關節(jié)炎,在國內已進入Ⅲ期臨床研究階段,有望成為第一個在中國上市的CTLA-4抑制劑[12]。國內在研藥物有5種生物仿制藥和4種創(chuàng)新藥,雖然與國際相比進展較緩慢,但從長遠來看,是極具發(fā)展?jié)摿Φ摹?/p>

        表1 國內CTLA-4抑制劑的研發(fā)進程[11]Table 1 Development progress of CTLA-4 inhibitors in China[11].

        國內CTLA-4抑制劑除Abatacept及其仿制藥已進入臨床Ⅲ期外,其余大部分處于臨床Ⅰ期或者尚未進入臨床研究階段,但在其研發(fā)過程中也取得了一些成果。如IBI310I是全人源抗CTLA-4單克隆抗體,在對結核分枝桿菌誘導的小鼠肺結核病模型的治療試驗中,能夠通過清除Treg細胞,抑制Foxp3和IL-10轉錄表達,促進IL2和IFN-γ表達,從而減輕結核分枝桿菌誘導的肺臟病變并減少肺臟肉芽腫形成,具有抗小鼠肺結核病的作用[13];AK104是人源化抗CTLA-4抗PD-1雙功能抗體,在與抗原PD-1或抗原CTLA-4結合的動力學參數(shù)和ELISA測定中,AK104具有與抗原CTLA-4和PD-1較好的親和力[14]。

        2 PD-1/PD-L1

        進一步的研究發(fā)現(xiàn),CTLA-4抑制劑只對20%左右的晚期黑色素瘤有效果,并且在治療其他腫瘤時會出現(xiàn)嚴重的毒副作用,所以,盡管CTLA-4抗體是第一個免疫檢查點抑制劑藥物,但真正被廣泛接受還是在PD-1/PD-L1抗體出現(xiàn)在公眾視野之后。

        PD-1是1992年由日本東京大學免疫學家Tasuku Honjo實驗室發(fā)現(xiàn)的[15],通過將小鼠的PD-1基因敲除,小鼠會出現(xiàn)自身免疫疾病,推斷PD-1具備免疫抑制功能[16]。同年梅奧診所的陳列平實驗室首次提出,在腫瘤細胞與正常細胞中發(fā)現(xiàn)了類似的機制,并將具有免疫抑制功能的分子命名為B7-H1[17]。后來經(jīng)證實,B7-H1就是Honjo實驗室后來證實與PD-1結合的配體PD-L1[18]。這奠定了PD-1/PD-L1抑制劑的研究基礎。

        PD-1是CD28超家族的成員,它具有2個配體PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC)。PD-1在激活的T細胞上表達,與配體參與了免疫反應的負調控作用。PD-1能夠誘導和維持T細胞的耐受性,其配體是位于非造血細胞上的PD-L1,能夠限制效應T細胞的應答,從而避免由免疫反應產(chǎn)生的組織損傷。若PD-L1通路被微生物和腫瘤細胞侵占,會減弱機體抗菌和抗腫瘤的能力,進而使腫瘤細胞存活,產(chǎn)生慢性感染[19]。

        圖1為CTLA-4和PD-1/PD-L1免疫抑制機制圖[20]。與CD28相比,CTLA-4更能與配體B7在抗原呈遞細胞(antigen presenting cells,APCs)上結合,進而抑制T細胞活性。然而,CTLA-4抗體可以阻斷這種相互作用,從而激活抗原特異性T細胞,誘導抗腫瘤免疫。PD-1和PD-L1通路能夠抑制T細胞活性,而使用抗PD-1/PD-L1的藥物抑制劑能顯著提高抗腫瘤免疫能力。

        2010年世界上第一個PD-1抗體的臨床試驗展開,是由BMS公司研發(fā)的Nivolumab(Opdivo?,臨床試驗代號為BMS-936558、MDX-1106或ONO-4538),是一種人源IgG4單克隆抗體,可通過與PD-1結合阻斷其與配體的相互作用,從而促進PD-1通路免疫應答[21]。

        研究表明,治療轉移性晚期鱗狀非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)時,接受Nivolumab治療的患者比接受多西他賽患者的總生存期(overall survival,OS)長[22]。Nivolumab是第一個在歐洲獲批的肺癌免疫治療藥物,并具有治療多種腫瘤的能力。該藥被FDA批準治療不可切除晚期或轉移性黑色素瘤、以鉑為基礎的轉移性晚期鱗狀NSCLC、晚期腎細胞癌、在自體干細胞移植并在接受西妥昔單抗治療后復發(fā)的經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、轉移性或復發(fā)性的頭頸鱗狀細胞癌(head and neck squamous cell carcinomas,HNSCC)、以鉑為基礎的晚期或轉移性尿路上皮癌(urothelial carcinoma,UC)、接受治療12年以上的高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定(microsatellite instability-high,MSI-H)或錯配修復缺陷(deficient mismatch repair,dMMR)轉移性結腸直腸癌等[23]。

        2014年FDA批準Pembrolizumab[24](Keytruda?)治療晚期、不可切除的惡性黑色素瘤,成為首個獲批的PD-1單抗藥物(人源單克隆抗體)[25],隨后的臨床試驗顯示其對于治療NSCLC等多種癌癥也有效,F(xiàn)DA隨之擴大了該藥物的治療范圍。

        2016年FDA批準Atezolizumab(Tecentriq?)上市,該藥物為Roche研發(fā)的PD-L1抗體,臨床研究表明,對以往治療失敗的晚期NSCLC患者使用Atezolizumab,患者的總緩解率和無進展生存期(progression-free survival,PFS)均有所提升[26]。Atezolizumab成為首個獲批的PD-L1抗體,用于治療膀胱癌和NSCLC。此外,Avelumab(Bavencio?)

        圖1 免疫檢查點抗體藥物對CTLA-4(A)和PD-1/PD-L1(B)免疫調節(jié)通路的影響[20]Fig.1 The effect of immune checkpoint antibody drugs on the immunomodulatory pathways of CTLA-4 (A) and PD-1/PD-L1 (B)[20].

        也是一種PD-L1抗體,除了能夠抑制PD-1與PD-L1的相互作用,還具有抗體依賴的細胞介導的細胞毒作用(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC)[27]。Avelumab可治療的腫瘤超過15種,并且FDA于2015年開放快速通道,認定其為治療轉移性Merkel 細胞癌(Merkel cell carcinoma,MCC)的孤兒藥[28],于2017年加速批準,作為首個二線藥物用于治療MCC。

        2017年FDA通過加速審批批準了Durvalumab(Imfinzi?),PD-L1抗體,用于治療晚期膀胱癌的適應癥,后有研究表明Durvalumab在不可切除Ⅲ期NSCLC患者的治療中,對于2個重要的終點PFS和OS均取得了不錯的結果[29],因而,F(xiàn)DA于2018年2月擴大了其適應癥,可用于治療不可切除并在放化療中無進展的Ⅲ期NSCLC。

        在國內,2018年6月,Nivolumab獲國家藥品監(jiān)督管理局批準,成為第一個在國內獲批的PD-1抗體藥物,用于NSCLC的二線治療[30];同年7月,Pembrolizumab也獲批上市,用于治療黑色素瘤。在國際形勢的影響下,國內研究PD-1/PD-L1抑制劑的企業(yè)眾多,目前已有20多個國產(chǎn)抑制劑提交了注冊申請,表2為國內PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)進程。

        國內已上市的PD-1/PD-L1單抗有特瑞普利單抗和信迪利單抗,都是人源化抗體。其中,特瑞普利單抗能夠與PD-1高特異性結合,而不與其他CD28家族成員結合,且可以高親和力結合人或食蟹猴的PD-1蛋白,但不與鼠源PD-1蛋白相互作用[41],而其在與阿西替尼的聯(lián)合治療中抗腫瘤活性優(yōu)異[42]。在Winn測定中,將人類腫瘤細胞和人類免疫細胞(同種異體)一起注射至免疫缺陷小鼠中,后續(xù)對其進行給藥,與Nivolumab和Pembrolizumab相比,信迪利單抗治療的小鼠腫瘤體積更小,具有更強的同種異體反應性。通過使用質譜檢測器(mass spectrometric detector,MSD)、表面等離子共振(BIAcore)和生物層干涉測量(ForteBio)等方法測定抗體對人類PD-1的親和力和平衡解離常數(shù)(KD),與Nivolumab和Pembrolizumab相比,信迪利單抗能以更低的KD值結合人類PD-1,具有更高的PD-1親和性[43]。此外,同一研發(fā)公司的研發(fā)管線上還有人源化PD-L1納米抗體,用MOA法檢測不同濃度抗體對PD-1/PD-L1結合的抑制作用,與已上市的Atezolizumab和Durvalumab相比,PD-L1納米抗體具有相似活性強度[44]。

        表2 國內PD-1/PD-L1抑制劑的研發(fā)進程Table 2 Development progress of PD-1/PD-L1 inhibitors in China.

        處于上市申報階段的人源化單克隆抗體,卡瑞利珠單抗和tislelizumab,都有望成為第3個國產(chǎn)PD-1藥物??ㄈ鹄閱慰乖谝豁椡砥诟渭毎┗颊叩呐R床研究表明,其疾病控制率(disease control rate,DCR)達到46.4%,客觀緩解率(objective response rate,ORR)達到15.5%[45];同時,其與MEK抑制劑的聯(lián)合治療,有望降低耐藥性,提高藥物對腫瘤抑制效果的持久性[46]。而tislelizumab在與RAF抑制劑的聯(lián)合治療的研究中也表現(xiàn)出協(xié)同功效。如tislelizumab和RAF抑制劑的組合在治療K-Ras突變肺癌和B-RafV600E突變結腸癌模型中,腫瘤體積明顯小于任何單項治療[47]。

        繼上述4個國產(chǎn)PD-1抑制劑的快速推進,國內相關企業(yè)相繼開始PD-1/PD-L1臨床審批或進入臨床研究,未來將有望看到國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑藥物為腫瘤治療做出貢獻。

        3 其他免疫檢查點

        3.1 作用機制

        淋巴細胞活化基因-3(lymphocyte activation gene-3,LAG-3)是免疫球蛋白超家族的成員,是CD4+的同源蛋白,可以與MHCII類分子高親和性結合。LAG-3主要在活化的自然殺傷(nature killer,NK)細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞、腫瘤浸潤淋巴細胞(tumor infiltrating lymphocytes,TIL)、樹突細胞(dendritic cell,DC)等表面表達。其參與了T細胞的負調控,通過協(xié)調性上調Treg細胞和無功能T細胞,抑制T細胞的活性。因此,抑制LAG-3能夠消除Treg細胞對T細胞的抑制,從而提高機體的免疫功能[48]。

        T細胞免疫球蛋白黏蛋白-3(T cell immunoglobulin-3,TIM-3)是TIM家族的細胞表面分子,最初是在CD4+輔助的Th1和CD8+細胞毒性T細胞(Tc1)中發(fā)現(xiàn),其可表達于Treg細胞、NK細胞、DC細胞、單核細胞、巨噬細胞和肥大細胞等。TIM-3配體有半乳凝素-9(galectin-9,Gal-9)、Ceacam-1、磷酯酰絲氨酸(phosphatidylserine,PS)和高遷移率族蛋白B1(high mobility group box-1,HMGB1)等[49,50]。TIM-3與Gal-9結合可誘導T細胞凋亡,進而下調免疫反應[51];TIM-3與HMGB1結合可抑制HMGB1介導的抗腫瘤免疫反應,進而促進腫瘤免疫逃逸[52];TIM-3與PS結合可識別凋亡細胞,從而使凋亡細胞被吞噬細胞清除[53]。

        T細胞免疫球蛋白和ITIM結構域蛋白(T-cell immunoglobulin and ITIM domain,TIGIT,又稱WUCAM、Vstm3或VSIG9)是一種脊髓灰質炎病毒受體/黏蛋白家族的成員,是免疫球蛋白超家族的成員之一。它由胞外可變免疫球蛋白(lgV)結構域和胞內免疫受體酪氨酸相關的抑制性基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibitory motif,ITIM)組成。TIGIT只限制在淋巴細胞表達,高表達于調節(jié)性CD4+的T細胞、卵泡輔助性CD4+的T細胞、CD8+的效應T細胞和NK細胞。與TIGIT具有高親和力的受體為CD155(Necl5,PVR),可與CD226競爭性結合CD115,從而抑制T細胞和NK細胞[54]。

        B7-H3(CD276)是B7-CD28家族的重要成員,屬于I型跨膜蛋白,其結構與PD-L1的胞外結構域(B7-H1)序列相似,目前其受體尚未確定[55]。B7-H3是一種協(xié)同刺激或抑制的分子,可以與其他相關分子共同抑制Treg細胞,從而導致腫瘤細胞免疫逃逸[56]。B7-H3在RNA水平的組織器官中均有表達,但其主要局限于細胞表面,如DC、T細胞、NK細胞和B細胞等。近年來的研究表明,B7-H3能夠在多種腫瘤細胞中異常表達[57]。

        B、T淋巴細胞弱化因子(B and T lymphocyte attenuator,BTLA)是繼PD-1和CTLA-4后,第3個被發(fā)現(xiàn)的CD28家族的成員,也被稱作CD272,它屬于I型跨膜蛋白,蛋白結構與PD-1、CTLA-4相似[58]。BTLA的配體是體皰疹病毒入侵介質(herpes virus entry mediator,HVEM),屬于腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factor receptor,TNFR)家族[59]。BTLA含有ITIM序列,當其與HVEM結合誘導磷酸化后,ITIM就可招募抑制性分子SHP-1或SHP-2,從而介導免疫抑制功能[60]。BTLA可在T細胞、B細胞、巨噬細胞、NK細胞和DC中表達[61]。

        V區(qū)Ig抑制子(VISTA)也被稱為C10、F54或程序性死亡因子同源物(PD-1H),是CD28家族的成員[62]。VISTA的胞外結構域與PD-1相似,在抗原呈遞細胞中作為共抑制配體,參與抑制T細胞應答。VISTA主要在造血細胞特別是骨髓細胞和粒細胞上表達,在T細胞上也有較弱的表達[63]。

        CD47,也稱整合素相關蛋白(integrin-associated protein,IAP),屬于免疫球蛋白超家族的成員,是信號調節(jié)蛋白α(signal regulatory protein α,SIRPα)的配體,可磷酸化ITIM并招募抑制性分子(如SHP-1),從而負向調控吞噬細胞的吞噬作用。CD47是一種在普通細胞上表達的受體,但通常在癌細胞上高度表達,以此誤導巨噬細胞,避免了被巨噬細胞吞噬的命運[64]。

        3.2 研發(fā)進程

        目前在研的LAG-3抑制劑較多,如BMS-986016(BMS公司),可單獨或與Nivolumab聯(lián)合用于治療多種癌癥;用于治療乳腺癌和黑色素瘤的IMP321(Prima BioMed公司),目前正處于臨床Ⅱ期和與Pembrolizumab聯(lián)合治療色素瘤的臨床Ⅰ期階段;用于治療銀屑病的GSK-2831781(GSK公司),其在靈長動物模型上結核菌素誘導的IV型超敏模型上,可以抑制Th1誘導的皮膚炎癥;此外,Regeneron公司和Sanofi公司合作研發(fā)的REGN3767,以及Novartis公司研發(fā)的LAG525等,大部分都處于臨床Ⅰ期試驗階段[65]。

        TIM-3抑制劑包括用于治療晚期或轉移性實體瘤的TSR-022(Tesaro公司)和用于治療晚期惡性腫瘤的MBG-453(諾華公司),二者均可單獨或與PD-1抗體聯(lián)用治療晚期腫瘤,目前正處于臨床試驗階段。

        此外,正處于臨床研究的TIGIT抑制劑MTIG7192A(Genentech公司),其可單獨或者與Atezolizumab聯(lián)合于治療晚期或轉移性腫瘤[65,66];B7-H3抑制劑的Enoblituzumab(MGA271,MacroGenics公司),目前正處于與Ipilimumab或Pembrolizumab聯(lián)合治療癌癥的研究中[67];而在研的VISTA抑制劑CA170(Curis公司),是全球首個口服PD-1/VISTA雙重小分子抑制劑[68]。

        2019年3月君實生物宣布研發(fā)出全球首個抗BTLA的重組人源化單克隆抗體(TAB004或JS004),其新藥臨床試驗申請已被FDA受理,擬用于治療晚期不可切除或轉移性實體瘤的治療,包括PD-1抗體耐藥患者[69]。

        2018年11月恒瑞醫(yī)藥宣布其在研藥物SHR-1603已進入臨床Ⅰ期試驗,這是一款抗CD47的單克隆抗體,是國內第一個進行臨床試驗的同類產(chǎn)品[70]。同年9月,信達生物自主研發(fā)的CD47單抗(IBI188)已獲得臨床試驗批件,目前已進入臨床Ⅰ期。目前在國內外均無同類藥物上市,而在全球范圍內已有5家公司在研的6個相關品種進入臨床階段[70]。

        4 展望

        大量的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)證實了免疫檢查點對于癌癥治療的有效性,然而總體有效率成為其主要短板,如對于大部分實體腫瘤,PD-1抑制劑的有效率只有20%左右。但在臨床應用中的聯(lián)合用藥進一步體現(xiàn)了其強大的作用效果。在免疫檢查點治療的研究中,表明多種藥物的聯(lián)合治療要比單種藥物的治療效果更好。如在一項對晚期NSCLC治療的Ⅰ期研究中,與單藥治療相比,Pembrolizumab與Ipilimumab的聯(lián)合治療效果更好[71];另一項MED14736與Tremelimumab聯(lián)合治療NSCLC的Ib期研究顯示,與單藥MED14736相比,聯(lián)合療法表現(xiàn)出更好的臨床效果[72];PD-1抑制劑Keytruda與傳統(tǒng)化療聯(lián)合用于NSCLC的治療,顯著延長了2個重要終點PFS和OS[73];BMS公司于2018年ASCO年會發(fā)布了LAG-3抑制劑BMS-986016與針對晚期黑色素的Opdivo聯(lián)用的臨床數(shù)據(jù),初次證明了這種聯(lián)合治療方式能有效抑制PD-1單藥療法的耐藥性。

        免疫療法已被作為一種可行的治療方案在市場上流通,為晚期癌癥患者帶去了希望[74]。然而,一些聯(lián)合治療的方法雖然能夠提高臨床療效,但大多數(shù)患者會產(chǎn)生不良反應,且部分患者因較強副作用中止治療[75]。因此,研究免疫檢查點藥物的聯(lián)合用藥以及應用方法,仍是值得深入研究的重要課題。

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