康大偉 于 健 夏嘉鼎 李秀華 樸宗方 趙艷軍

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院急診科，承德067000)

膿毒癥是機體感染病毒、細(xì)菌、真菌及寄生蟲等病原微生物后導(dǎo)致機體炎癥反應(yīng)并引發(fā)器官功能障礙的病理狀態(tài)，包括發(fā)燒、白細(xì)胞增多或白細(xì)胞減少癥，以及血管阻力降低而導(dǎo)致低血壓(敗血癥性休克)、器官衰竭(嚴(yán)重膿毒癥)與死亡[1-3]。重癥膿毒癥發(fā)生，機體會出現(xiàn)代謝紊亂及嚴(yán)重循環(huán)衰竭導(dǎo)致膿毒癥休克及心肌受損[4]。膿毒癥休克則是膿毒癥死亡率增高的主要風(fēng)險因素[5-7]。而，微循環(huán)障礙或微循環(huán)衰竭在膿毒癥休克及循環(huán)衰竭中起重要作用，是其病理過程的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[8,9]。因此，膿毒癥休克或者膿毒癥循環(huán)衰竭的早期識別及早期導(dǎo)向性治療是處理這類疾病的有效措施和策略。去甲腎上腺素在臨床上常用于膿毒癥休克低血壓的血管活性藥物，磷酸肌酸鈉則能緩解循環(huán)障礙導(dǎo)致的心肌能量代謝障礙從而保護(hù)心肌細(xì)胞及免予心臟受損。但是，它們對膿毒癥引發(fā)的早期微循環(huán)障礙的影響尚不明確。本文旨在了解去甲腎上腺素聯(lián)合磷酸肌酸鈉治療膿毒癥早期循環(huán)衰竭對患者的保護(hù)作用及減輕機體炎癥和增強免疫功能中的作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選擇2015年12月～2017年12月入住我院EICU的重癥膿毒癥患者，診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2016年美國重癥醫(yī)學(xué)會(Society of critical care medicine,SCCM)與歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(European society of intensive care medicine,ESICM)聯(lián)合發(fā)布的Sepsis3.0定義和septic shock診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。患者分觀察組(40例)和聯(lián)合治療組(40例)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 兩組患者均經(jīng)過液體復(fù)蘇、去甲腎上腺素維持血壓，初始劑量0.5 μg/(kg·min)，調(diào)整劑量0.2 μg/(kg·min)以及抗感染等基礎(chǔ)性治療，聯(lián)合治療組除基礎(chǔ)性治療外，靜脈輸液磷酸肌酸，注射劑量為1 g/次，2次/d，共2周。

1.2.2 觀察指標(biāo) 治療前及治療后酶聯(lián)免疫法檢測血液中C反應(yīng)蛋白(C reactive protein,CRP)、白介素6(IL-6)、肝素結(jié)合蛋白(Heparin-binding protein,HBP)、cTnI、腫瘤壞死因子-ɑ(TNF-ɑ)，相關(guān)試劑盒購自深圳普門科技有限公司；降鈣素原(Procalcitonin,PCT)檢測用電化學(xué)發(fā)光分析法(北京熱景生物技術(shù)股份有限公司)；貝克曼流式分析CD4+、CD8+，流式抗體購自Thermo fisher；白細(xì)胞(WBC)通過日本希森美康公司血細(xì)胞分析儀進(jìn)行；微循環(huán)判定方法是通過檢測血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)進(jìn)行評價。觀察預(yù)后指標(biāo)：急性生理學(xué)與慢性健康狀況評分Ⅱ(APACHEⅡ)和感染相關(guān)器官功能衰竭評估(SOFA)，以SOFA> 2分為診斷器官功能障礙的標(biāo)準(zhǔn)以及ICU入住天數(shù)。相應(yīng)的試劑盒使用按照說明書進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療方法對患者微循環(huán)的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，其微循環(huán)指標(biāo)血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)與治療前均有顯著改善(P<0.05或P<0.01)。但是，在治療1周時只有治療組的微循環(huán)指標(biāo)血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)出現(xiàn)顯著改善(P<0.05或P<0.01)，觀察組卻沒有明顯差異。治療結(jié)束后，治療組微循環(huán)指標(biāo)血乳酸、靜脈血氧飽和度(ScvO2)及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓差(Pcv-aCO2)在治療時的同期內(nèi)明顯強于觀察組(P<0.05或P<0.01)。結(jié)果見表1。

2.2 兩組治療方法對CRP、HBP和PCT的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，其CRP、HBP和PCT與治療前均有顯著降低(P<0.05或P<0.01)。

但，在治療1周時只有治療組的CRP、HBP和PCT等指標(biāo)均出現(xiàn)極其顯著改善(P<0.01)，觀察組則僅有PCT出現(xiàn)明顯差異(P<0.05)。治療結(jié)束后，治療組常用診療指標(biāo)明顯強于觀察組(P<0.05)。結(jié)果見表2。

2.3 兩組治療方法對淋巴細(xì)胞亞群、白細(xì)胞及炎性因子的影響 觀察組和治療組均在治療2周后，除CD8+淋巴細(xì)胞亞群外，其余指標(biāo)如IL-6、TNF-ɑ、WBC與治療前比均有顯著降低(P<0.01)，CD4+顯著增加(P<0.01)。但，在治療1周時只有治療組的IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+等指標(biāo)均出現(xiàn)極其顯著改善(P<0.01)，觀察組則無明顯差異(P<0.05)。治療結(jié)束后，治療組免疫指標(biāo)和炎性因子表達(dá)改善情況明顯強于觀察組(P<0.05)。結(jié)果見表3。

表1 聯(lián)合治療對重癥膿毒癥患者微循環(huán)的影響

Tab.1 Effects of combined therapy on microcirculation in patients with severe sepsis

GroupsTimeLactate(mmol/L)ScvO2(%)Pcv-aCO2(mmHg)Observation groupPre-treatment7.13±0.7760.22±0.14130.99±23.051 week6.55±0.8665.71±7.30121.41±16.211) 2 weeks3.06±0.582)72.33±6.912)97.66±12.852)Treatment groupPre-treatment8.12±0.9660.13±0.15131.22±18.561 week2.88±0.542)72.51±5.992)105.99±21.182) 2 weeks1.34±0.232)3)80.23±6.772)3)74.31±14.392)3)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表2 聯(lián)合治療對膿毒癥診療標(biāo)志物CRP、HBP、cTnI和PCT的影響

Tab.2 Effects of combined therapy on CRP，HBP，cTnI and PCT in diagnosis and treatment of sepsis

GroupsTimeCRP(ng/ml)HBP(ng/ml)PCT(ng/ml)cTnI(ng/ml)Observation groupPre-treatment110.25±20.9423.27±5.913.65±0.477.52±0.681 week89.51±7.7618.09±3.092.84±0.231)5.32±0.431) 2 weeks 73.41±10.892)12.44±3.852)1.89±0.332)3.71±0.502)Treatment groupPre-treatment114.96±18.7523.59±4.183.69±0.447.49±0.531 week70.37±6.612)15.16±2.502)0.95±0.152)4.39±0.282)4) 2 weeks 31.92±4.352)4)7.91±3.122)3)0.24±0.112)4)2.32±0.332)4)

Note：Compared with pre-treatment at the same group,1)P<0.05, 2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05,4)P<0.01.

表3 聯(lián)合治療對免疫分子及炎癥因子的影響

Tab.3 Effects of combined therapy on immune molecules and inflammatory factors

GroupsTimeTNF-α(pg/ml)IL-6(pg/ml)WBC(pg/ml)CD4+(%)CD8+(%)Observation groupPre-treatment112.55±22.9665.57±7.8611.21±0.5425.67±2.1823.11±1.751 week88.96±15.9058.91±10.0410.87±0.3327.36±2.2323.56±1.02 2 weeks 62.35±12.712)46.22±7.512)10.05±0.241)35.66±1.982)23.45±1.16Treatment groupPre-treatment117.23±20.0966.03±8.2511.25±0.3925.08±2.7023.54±0.371 week 68.00±15.892)48.32±5.542)9.85±0.222)32.11±2.322)22.05±1.33 2 weeks 42.35±8.992)3) 25.38±4.332)3)8.50±0.232)3)40.56±3.772)3)23.72±1.88

Note：Compared with pre-treatment group at the same group,1)P<0.05,2)P<0.01;compared with the observation group treated at same time,3)P<0.05.

表4 聯(lián)合治療后對APACHEⅡ及EICU入住天數(shù)的影響

Tab.4 Effects of combined treatment on APACHEⅡ and EICU stay days

GroupsAPACHEⅡDays of EICUObservation group23.99±4.3922.15±4.58Treatment group13.17±2.361)9.33±3.101)

Note：After treatment,compared with the observation group at the same time，1)P<0.01.

2.4 兩組治療方法對APACHE Ⅱ 及EICU入住天數(shù)的影響 治療結(jié)束后，治療組的APACHE Ⅱ 及EICU入住天數(shù)低于觀察組(P<0.01)。結(jié)果見表4。

3 討論

隨著抗生素濫用、微生物耐藥性增強和自身抵抗力降低等變化，膿毒癥的發(fā)病率也呈現(xiàn)出上升趨勢。盡管醫(yī)藥事業(yè)取得長足發(fā)展和診療技術(shù)進(jìn)步巨大，但是嚴(yán)重膿毒癥死亡率仍然呈現(xiàn)居高不下的趨勢[10]。嚴(yán)重膿毒癥病理過程始于微循環(huán)衰竭。因此，早期治療膿毒癥引發(fā)的循環(huán)衰竭可能是一種有效防治膿毒癥死亡率增高的方法，其合適的診斷指標(biāo)就尤為重要。臨床微循環(huán)檢測可檢查血中乳酸含量、靜脈血氧分壓及靜脈動脈血二氧化碳分壓差等指標(biāo)可以監(jiān)控疾病的病理變化和觀察療效[11,12]。因此，在本研究中我們將觀察不同治療方案對膿毒癥的影響和患者的微循環(huán)變化，通過微循環(huán)變化預(yù)判膿毒癥引發(fā)循環(huán)衰竭的可能及早期預(yù)防循環(huán)衰竭發(fā)生。但是，單純的微循環(huán)檢測主觀性強，同時也不好尋找時機檢測。這樣需要結(jié)合一些較為客觀指標(biāo)來進(jìn)行判定。目前，膿毒癥常用的診斷方法是將病原微生物檢查結(jié)合全身炎癥反應(yīng)綜合征臨床表進(jìn)行診斷，特異性差、耗時長，不利于膿毒癥的早期診斷。因此，靈敏度和特異度高的指標(biāo)將有助膿毒癥早期診治[13]。發(fā)熱、WBC、CRP升高等臨床表現(xiàn)雖然極易獲得且能反映炎癥，但這些指標(biāo)缺乏診斷特異性[14]。PCT常用于診斷膿毒癥，比WBC及 CRP的靈敏性及特異性好[15]。中性粒細(xì)胞分泌的HBP能夠殺菌并具有趨化特性，它出現(xiàn)在感染的早期，維持和參與炎癥的發(fā)展，也可為早期診斷和干預(yù)膿毒癥提供依據(jù)[16]。為此，我們將上述指標(biāo)結(jié)合起來判斷患者是否存在膿毒癥早期循環(huán)衰竭。我們在本研究中發(fā)現(xiàn)，在重癥膿毒癥發(fā)生時，兩組的身體微循環(huán)指標(biāo)血乳酸、靜脈血氧飽和度及中心靜脈動脈血二氧化碳分壓等出現(xiàn)惡化，而常用于檢測早期膿毒癥的指標(biāo)HBP、CRP、WBC、PCT在患者體內(nèi)含量也出現(xiàn)增高。這提示微循環(huán)檢測指標(biāo)與早期膿毒癥檢測指標(biāo)聯(lián)合檢測可作為膿毒癥早期循環(huán)衰竭的診療依據(jù)。

膿毒癥的發(fā)病會爆發(fā)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)綜合征，它能改變CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+等T細(xì)胞亞群，并刺激T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等不同細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6、IL-10等等細(xì)胞因子，破壞機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，引發(fā)免疫失調(diào)[13,17,18]。本研究證實了膿毒癥患者炎癥指標(biāo)IL-6、TNF-ɑ、WBC和CD4+均高于正常指標(biāo)。說明膿毒癥早期循環(huán)衰竭發(fā)生時炎癥反應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能也發(fā)生改變。

因此，將血微循環(huán)變化情況結(jié)合早期膿毒癥檢測指標(biāo)并通過機體炎癥情況可有效預(yù)判膿毒癥早期循環(huán)，并為采取有效措施干預(yù)膿毒癥患者的早期循環(huán)衰竭以防止重度膿毒癥病情惡化及出現(xiàn)膿毒癥休克導(dǎo)致患者嚴(yán)重傷害甚至死亡的出現(xiàn)。

作為臨床急癥重癥之一的膿毒癥，它的早期識別與適當(dāng)處理與患者的預(yù)后緊密相關(guān)。多角度、集束化治療是目前常采用的治療手段和治療共識，集束化治療的重要組成部分是運用血管活性藥物改善循環(huán)系統(tǒng)障礙。去甲腎上腺素是引發(fā)外周血管收縮的一種α受體激動劑，幾乎不作用于心臟，它對膿毒癥患者平均動脈壓的維持、微循環(huán)和心臟負(fù)荷的改善、腸道的保護(hù)、肝臟及腎臟損傷的減輕上均有作用[19]。心肌損傷是膿毒癥常見的并發(fā)癥之一。cTnI是心肌特異性的肌鈣蛋白，它在正常情況下少量游離于血漿中，只有心肌細(xì)胞損傷發(fā)生時它會從心肌細(xì)胞釋放出來，導(dǎo)致血液中cTnI含量增高，它是心肌損傷主要的評判指標(biāo)[20]。內(nèi)源性磷酸肌酸鈉主要儲存于心臟和腦等耗能高的器官中并作為底物用于三磷酸腺苷的合成，為心臟和腦提供能量。外源性的磷酸肌酸鈉在臨床上是作為心肌保護(hù)劑使用，常用在術(shù)中及術(shù)后、心衰及心梗等方面，而且心肌缺血也具有保護(hù)作用，也運用于膿毒癥的治療中[21-23]。膿毒癥發(fā)生時大量的氧耗用于線粒體生成三磷酸腺苷(ATP)，導(dǎo)致心臟線粒體功能障礙，提供外源性的磷酸肌酸鈉有助于降低心肌耗氧量及改善心肌能量代謝起到保護(hù)心肌的作用，從而達(dá)到降低心肌損傷程度的目的。

為此，我們運用去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯(lián)合治療膿毒癥早期循環(huán)障礙或微循環(huán)早期衰竭，了解它們聯(lián)合運用在防護(hù)重癥膿毒癥或膿毒癥休克中的作用。我們發(fā)現(xiàn)去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉運用后能很好地清除體內(nèi)異常增高的TNF-α、IL-6，有效提高CD4+淋巴細(xì)胞亞群的百分率，遠(yuǎn)比單純運用去甲腎上腺素治療效果好得多。同時，我們還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過去甲腎上腺素聯(lián)合磷酸肌酸鈉干預(yù)后，比單純運用去甲腎上腺素干預(yù)更能有效地降低HBP、CRP、WBC、PCT的水平和改善微循環(huán)。不僅如此，聯(lián)合運用能有效降低心肌損傷的程度，心肌損傷指標(biāo)cTnI在聯(lián)合治療后其血清中的含量遠(yuǎn)低于單獨治療和治療前。

最后，通過APACHEⅡ及EICU入住的天數(shù)結(jié)合免疫學(xué)、生化指標(biāo)，我們認(rèn)為微循環(huán)指標(biāo)、HBP、CRP、WBC、PCT可以在一定程度上評估早期循環(huán)衰竭的發(fā)生，也可以用來監(jiān)測重癥膿毒癥并及時實施治療。去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯(lián)合運用提示其對膿毒癥患者的微循環(huán)具有保護(hù)作用并降低機體炎癥反應(yīng)和心肌損傷的程度，而且無明顯的副作用，有一定的臨床推廣作用。同時，去甲腎上腺素和磷酸肌酸鈉聯(lián)合運用可能在治療膿毒癥早期循環(huán)衰竭上仍有很多方面值得探索。