王 巖，郝 錚，洪燕英

（首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院 北京100010）

實體瘤治療后繼發(fā)白血病也稱治療相關性白血病（treatment-related leukemia，TRL），我院自2018年至2019年相繼發(fā)現(xiàn)2例確診實體瘤繼發(fā)白血病患者，這兩位患者由于不同原因未能進行免疫表型分析及遺傳學等相關檢查，但根據(jù)患者病例資料、外周血細胞數(shù)量及形態(tài)學分析初步診斷為TRL?，F(xiàn)報告如下。

臨床資料

1 病例一

患者，男，2018年6月1日無誘因出現(xiàn)咳嗽，偶有咳痰，痰中帶少量鮮紅色血絲，就診于我院。查胸部CT提示：左下肺占位（3.8cm×2.8cm），腫瘤性病變可能，伴周圍阻塞性炎癥；縱隔及左肺門淋巴結(jié)腫大；慢性支氣管炎伴肺氣腫。2018年6月7日就診于醫(yī)學科學院腫瘤醫(yī)院，查鱗狀上皮細胞癌相關抗原SCC：4.5ng／mL，支氣管鏡檢見左肺下葉背段新生物，活檢病理為：（左肺下葉背段）中分化鱗狀細胞癌。2018年6月29日在我院查胸部增強CT示：與2018年6月1日比較：左肺下葉占位（5.3cm×3.7cm），較前增大，考慮惡性腫瘤，伴周圍阻塞性炎癥；前縱隔淋巴結(jié)及兩肺門淋巴結(jié)腫大（大者直徑約2.6cm）；慢性支氣管炎伴肺氣腫。從2018年7月17日至2018年11月1日行支氣管動脈介入化療＋全身化療，具體藥物：吉西他濱動脈介入4次共6.0g，吉西他濱ivgtt 7次共11.2g，順鉑動脈介入4次共200mg，順鉑ivgtt 8次共380mg。2018年11月12日門診復查血常規(guī)：白細胞13.69×109／L，紅細胞4.22×109／L，血小板41×109／L，血小板數(shù)量減少。手工分類結(jié)果中性粒細胞18%，淋巴細胞15%，單核細胞4%，原始粒細胞60%，細胞形態(tài)胞體呈圓形或橢圓形，部分細胞核凹陷呈杯口樣，染色質(zhì)呈細顆粒狀，核仁0～2個，胞質(zhì)量少呈灰藍色，部分細胞可見Auer小體或少量顆粒（圖1）。從形態(tài)學初步診斷為AML-M2型白血病，建議轉(zhuǎn)院做骨髓細胞學檢查，免疫分型，染色體及RUNX1-RUNX1T1、NPM1融合基因等相關檢查?；颊卟∏檩^重拒絕轉(zhuǎn)院。

圖1 原始粒細胞部分細胞核凹陷呈杯口樣可見Auer小體

2 病例二

患者，男，患者2019年2月入院，2018年10月因胃癌于外院行全腹腔鏡遠端胃癌根治術，畢II式吻合。其父親死于胃癌，三姐患腸癌。術后病理：胃凹陷型低分化腺癌，主要呈印戒細胞癌，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移性癌（7／39），pT1bN3。術后予以奧沙利鉑160mg ivgtt d1＋替吉奧60mg po d1-d10。14d一周期，共3周期。2019年2月15日于我院行紫杉醇脂質(zhì)體＋注射用奧沙利鉑＋卡培他濱片化療。1天前發(fā)熱，白細胞1.1×109／L，考慮化療后骨髓抑制，2019年2月27日以“發(fā)熱，化療后骨髓抑制”收住院，當日有危機值回報：白細胞1.32×109／L，中性粒細胞5.2%，中性粒細胞絕對值0.07×109／L，單核細胞60.8%，單核細胞絕對值0.8×109／L，紅細胞計數(shù)3.21×1012／L，血小板計數(shù)181×109／L，計數(shù)50個白細胞中可見23%幼單核細胞，細胞胞體呈圓形，核質(zhì)比大，染色質(zhì)呈塊狀，胞核可見凹陷折疊，可見數(shù)個核仁，胞漿量少呈灰藍色，可見核仁0～2個（圖2）。形態(tài)學特征與急性單核細胞白血病AML-M5型相符合。建議做骨髓細胞學檢查，免疫分型，細胞遺傳學及BCR-ABL1融合基因等檢查明確診斷。考慮為化療后重度骨髓抑制合并感染，予瑞白注射液0.2mg ih Qd促進粒細胞恢復，頭孢他啶2g ivgtt Bid抗感染治療。后患者拒絕做骨髓細胞檢查，要求出院。囑其出院后復查血常規(guī)及肝腎功，不適隨診。

圖2 幼單核細胞胞核可見凹陷折疊

2例實體腫瘤治療相關性白血病總結(jié)見表1。

表1 實體腫瘤治療相關性白血病2例

兩例患者相同點：發(fā)病急，治療半年內(nèi)繼發(fā)白血病，均使用鉑類抗腫瘤藥物。

討 論

2018年3月，國家癌癥中心發(fā)布了中國最新癌癥數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)匯總了全國449處癌癥登記點的數(shù)據(jù)。中國癌癥統(tǒng)計一般滯后3年，最新公布的是2014年的發(fā)病人數(shù)380.4萬人，死亡人數(shù)299.6萬人［1］。隨著對于癌癥患者治療關注度提高，化療藥物的劑量、種類以及聯(lián)合用藥都在不斷變化。癌癥患者的生存率也有所提高。但隨之TRL群體也在逐漸增多。2016年修訂的世界衛(wèi)生組織髓系腫瘤分類將與治療相關的髓系腫瘤分為：治療相關的急性髓系白血?。╰-AML）、骨髓增生異常綜合征（t-MDS）和MDS／MPN（t-MDS／MPN）。它們是此前因為腫瘤性或非腫瘤性疾病接受細胞毒藥物化療和／或放療而發(fā)生的晚期并發(fā)癥［2］。這類疾病占全部AML、MDS和MDS／MPN病例的10%～20%。這些繼發(fā)性髓樣腫瘤由于先前化療中染色體畸變的累積而被認為預后不良，因為這些染色體異常賦予更具攻擊性的生物學行為和治療抵抗力［3］。

骨髓增生異常綜合征或急性髓性白血病（TMDS／AML）雖然罕見，但通常是致命的化療并發(fā)癥，包括某些烷化劑、拓撲異構酶II抑制劑和鉑化合物［4］。目前國內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)與TRL高度相關的化療藥物以烷化劑和拓撲異構酶Ⅱ抑制劑為主。國外文獻報道除這兩類藥物外鉑化物抗腫瘤藥物同樣可以引起治療相關的急性白血病。在SEER醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫中，自2000以來，已知的致白血病藥物，特別是鉑化合物在初始化療中的使用大幅增加，尤其是胃腸道癌癥（食道癌、胃癌、結(jié)腸癌、和直腸癌）［4］，上述兩例病例在聯(lián)合藥物化療中均使用鉑類抗腫瘤藥物。第一例為吉西他濱＋順鉑聯(lián)合使用；第二例使用了奧沙利鉑。其中順鉑與奧沙利鉑分別為第一代和第三代鉑類抗腫瘤藥物。鉑類抗腫瘤藥物的抗癌機制可分為4個步驟：跨膜轉(zhuǎn)運、水和解離、靶向遷移、作用于DNA，引起DNA復制障礙，從而抑制癌細胞的分裂。順鉑為第一代鉑類抗腫瘤藥物，應用廣泛，但不良反應亦最強。關于順鉑與其他藥物聯(lián)合化療引起白血病的報道亦可查閱［5］。奧沙利鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，是第一個明顯對結(jié)腸癌有效及在體內(nèi)外均有廣譜抗腫瘤活性的鉑類抗腫瘤藥物，對耐順鉑的腫瘤細胞亦有作用。兩種藥物均可導致骨髓抑制。TRL患者的潛伏期根據(jù)病因不同而不同。大部分使用烷化劑或放療后的TRL患者潛伏期長，其余少部分患者及拓撲異構酶Ⅱ抑制劑導致的TRL潛伏期短［6］。這兩例使用鉑類化合物的患者都在6個月內(nèi)發(fā)現(xiàn)骨髓異常，起病急且都為AML。鉑類抗腫瘤藥物導致急性白血病的潛伏期是否比其他兩種短還有待研究。

美國癌癥學會官方期刊發(fā)表了《2018年全球癌癥統(tǒng)計數(shù)據(jù)》報告，這篇文章評估了185個國家36種癌癥的發(fā)病率和死亡率。亞洲無論是發(fā)病率或死亡率均排首位。而據(jù)世界衛(wèi)生組織報告顯示，三分之一的癌癥是可以治愈的［7］。對于這部分預后良好的癌癥更需關注與治療相關的并發(fā)癥，努力減少治療相關不良事件。提高癌癥患者生存率及延長生存時間。

我院發(fā)現(xiàn)的兩病例雖均未做免疫分型及細胞遺傳學等相關檢查，但根據(jù)細胞形態(tài)學特點＋原始細胞數(shù)量（病例1原始粒細胞76%；病例2原幼單核細胞23%／50個細胞），已經(jīng)可以初步判定為AMLM2、AML-M5。由于繼發(fā)性髓系白血病發(fā)病率低、療效差，目前無統(tǒng)一治療方案，治療策略包括化療、造血干細胞移植、免疫調(diào)節(jié)、對癥支持等治療方案［8］。對于一些非血液病?？漆t(yī)院，關于血液病診斷的各種檢查還有待完善，但遇到這種細胞形態(tài)學典型的病例，可盡早對疾病作出初步診斷，醫(yī)生可根據(jù)診斷及醫(yī)院相關診治實力決定轉(zhuǎn)院或自定治療方案，為患者得到及時治療爭取寶貴時間。