柴東劍 程科云 屠曉鳴 金奇志 高珍艷

頑固性心力衰竭是各種心臟疾病發(fā)展的最后階段。近年來隨著心內(nèi)科診治技術(shù)的進步，心力衰竭的治療有了明顯的進展，但其發(fā)病率及病死率仍在不斷上升。頑固性心力衰竭作為慢性心力衰竭的最終階段，雖然經(jīng)過內(nèi)科的積極治療，但仍有高復(fù)發(fā)率、高死亡率及預(yù)后差等特點[1]，往往使臨床治療陷入困境中[2]。因此頑固性心力衰竭的治療，尤其改善患者生活質(zhì)量及遠期預(yù)后是目前的難點之一。沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，有獨特的抗心力衰竭治療機制，可以顯著改善頑固性心力衰竭患者的臨床癥狀和提高生活質(zhì)量，于2015年在歐美國家上市，我國也于2017年7月開始引進并投入臨床使用，但國內(nèi)目前少見其療效及安全性的相關(guān)臨床報道，現(xiàn)將我院頑固性心力衰竭患者使用沙庫巴曲纈沙坦后的臨床效果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2017年10月至2018年2月在我院心內(nèi)科住院的頑固性心力衰竭患者80例。冠心病35例，擴張型心肌病28例，心臟瓣膜病17例。納入標準：（1）確診心功能不全，經(jīng)過常規(guī)抗心力衰竭藥物治療效果欠佳甚至加重者；（2）頑固性心力衰竭病人均符合《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》中的診斷標準[3]；（3）紐約心功能分級（NYHA 分級）Ⅲ～Ⅳ級；（4）心臟彩超檢查LVEF≤40%。排除標準：（1）縮窄性心包炎、肥厚型、限制性心肌病患者；（2）嚴重心律失常和低血壓患者；（3）肺栓塞、慢性阻塞性肺病或需要機械通氣；（4）未控制的甲狀腺疾?。唬?）嚴重肝腎功能不全及電解質(zhì)紊亂者。在征得患者同意后簽署知情同意書，采用隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組與對照組。觀察組48例，其中男26例，女22例，年齡 40～85（63.95±12.11）歲；對照組 32 例，其中男19例，女 13例，年齡42～83歲（65.95±10.51）歲，兩組性別、年齡比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究獲得我院倫理研究會批準通過。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 入院后兩組患者均給予利尿類、醛固酮受體拮抗劑、血管活性藥物、硝酸酯類、β受體阻滯劑等常規(guī)抗心力衰竭藥物治療，其中觀察組患者在入院前有服用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI） 類藥物者，入院后予停用ACEI類藥物36h，在此基礎(chǔ)上所有觀察組患者均給予沙庫巴曲纈沙坦（瑞士諾華制藥有限公司生產(chǎn)，50mg/片，生產(chǎn)批號：J20171054）50mg口服2次/d治療并隨訪3個月，對照組患者在入院后均給予米力農(nóng)注射液微泵注射維持72h治療。分別記錄兩組患者治療前后的血壓、BNP、血肌酐、電解質(zhì)、心臟超聲數(shù)據(jù)。

1.2.2 觀察指標 （1）采用心臟超聲檢測并記錄兩組患者治療前后LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（LVEDd）及左心室短軸縮短率（LVFS）；（2）治療前后分別記錄兩組患者靜脈血BNP含量；（3）不良反應(yīng)：分別測量兩組患者用藥前后收縮壓、舒張壓、血肌酐、血清鈉、血清鉀等指標。

1.2.3 臨床療效評價標準[4]（1）顯效：紐約心功能分級改善2級以上；（2）有效：紐約心功能分級改善1級；（3）無效：心功能無改善甚至加重?？傆行?（顯效+有效）/患者例數(shù)×100%。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以表示，比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效 觀察組用藥后總有效47例（97.9%），顯效46例，有效1例。其中1例因收縮壓明顯偏低停藥予剔除。對照組給予米力農(nóng)針后總有效18例（56.3%），顯效6例，有效12例，其中14例因收縮壓或舒張壓明顯偏低停藥予剔除。

2.2 兩組患者治療前后 LVEF、LVEDd、LVFS及BNP比較 見表1。

表1 兩組患者治療前后LVEF、LVEDd、LVFS及BNP比較

由表1可見，觀察組治療后LVEF、LVFS、BNP均高于對照組，LVEDd低于對照組，其中兩組LVEF、LVEDd、BNP比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05或0.01）。觀察組治療后LVEF、LVFS、BNP均高于治療前，LVEDd低于治療前，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=-3.66、-3.85，-5.79、11.37，均P＜0.01）。對照組治療后的BNP水平低于治療前，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=5.90，P＜0.01），對照組治療后 LVEF、LVEDd、LVFS 與治療前比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

2.3 兩組患者治療前后的血壓及生化指標比較見表2。

由表2可見，觀察組治療后收縮壓、舒張壓均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。兩組治療后血肌酐、血清鉀、血清鈉比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。觀察組治療后上述5項指標與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。對照組治療后收縮壓、舒張壓均降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（t=2.063、3.992，P＜0.05 或 0.01）。對照組治療后血肌酐、血清鉀、血清鈉水平與治療前比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。

表2 兩組患者治療前后的血壓及生化指標比較

3 討論

心力衰竭是目前世界范圍內(nèi)心血管疾病的突出問題，而頑固性心力衰竭因治療效果差，患者經(jīng)長期系統(tǒng)的治療后心力衰竭癥狀無明顯改善，且病情反復(fù)甚至持續(xù)惡化加重，其發(fā)病率和病死率均不斷升高，目前已成為心血管疾病領(lǐng)域中最難以攻克的堡壘。心室重構(gòu)是心力衰竭發(fā)生及發(fā)展的基本機制，其中內(nèi)分泌系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)的異?；钴S及心肌細胞的凋亡可以導(dǎo)致心力衰竭的進展加速，因而從源頭上阻斷這兩個環(huán)節(jié)是目前心力衰竭治療的基礎(chǔ)[5-6]。目前的治療手段無法根除導(dǎo)致心力衰竭的生理機制，因此去除病因、限制水鈉潴留及優(yōu)化心力衰竭的藥物治療是目前心力衰竭的主要治療手段，如果心力衰竭仍然持續(xù)進展甚至惡化，則需要考慮心臟再同步化治療、血液超濾及心臟移植等非藥物治療方案，但這些治療方案費用高且技術(shù)條件復(fù)雜，目前無法在廣大基層醫(yī)院開展應(yīng)用。目前對于常規(guī)抗心力衰竭治療無效果欠佳的頑固性心力衰竭患者，短期內(nèi)應(yīng)用正性肌力藥物改善患者心肌收縮力及預(yù)后顯得尤為重要，兒茶酚胺類及磷酸二酯酶抑制劑是目前指南推薦的正性肌力藥物，這些藥物在短時間內(nèi)對于穩(wěn)定血流動力學(xué)及改善患者臨床癥狀有一定的效果，但長期使用會引起心肌細胞及靶器官受損，從而導(dǎo)致心功能惡化，甚至增加患者的死亡率[7]。

沙庫巴曲纈沙坦是一種新型的抗心力衰竭藥物，適用于射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭（NYHAⅡ～Ⅳ級，LVEF≤40%）患者。沙庫巴曲纈沙坦中含有腦啡肽酶抑制劑沙庫巴曲和血管緊張素受體拮抗劑纈沙坦，沙庫巴曲纈沙坦通過LBQ657（前沙庫巴曲的活性代謝產(chǎn)物）抑制腦啡肽酶，同時通過纈沙坦阻斷血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1），通過LBQ657增加腦啡肽酶所降解的肽類水平（例如利鈉肽），從而發(fā)揮擴張血管、抑制交感神經(jīng)興奮性、抑制心肌細胞纖維化及利鈉、利尿作用。另一方面，沙庫巴曲纈沙坦同時還通過纈沙坦阻斷AT1受體抑制血管緊張素Ⅱ作用及抑制血管緊張素Ⅱ依賴性醛固酮釋放，從而發(fā)揮利尿利鈉等一系列的抗心力衰竭作用[8-9]。

本研究中患者均接受長期正規(guī)系統(tǒng)的抗心力衰竭治療但心功能均無法得到改善，但在上述系統(tǒng)治療的基礎(chǔ)上再增加沙庫巴曲纈沙坦口服治療，大部分患者經(jīng)治療后心功能及臨床癥狀均得到顯著改善，在本研究中的總有效率達97.9%，這與PARADIGM-HF整體研究結(jié)果相一致[10]。觀察組治療后的血壓水平較治療前下降，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，可能與沙庫巴曲纈沙坦中含有纈沙坦的降壓作用相關(guān)。但與對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦引起的低血壓不良反應(yīng)發(fā)生率更低，提示沙庫巴曲纈沙坦在引起低血壓不良反應(yīng)方面具有更好的安全性。同時觀察組治療后BNP水平較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，可能與沙庫巴曲纈沙坦抑制腦啡肽酶降解引起利鈉肽水平升高相關(guān)。與對照組相比，沙庫巴曲纈沙坦在改善頑固心力衰竭患者LVEDd水平、提高LVEF及短軸縮短率水平等方面具有更加顯著的療效。

綜上所述，沙庫巴曲纈沙坦在治療頑固性心力衰竭方面臨床療效明確，并且具有較高的安全性，但本次研究中臨床觀察時間較短，所采集的樣本量偏少，還需要更多可靠的臨床試驗提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。