王輝，陳麗娟，張華，呂曉波

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬南平第一醫(yī)院藥學(xué)部，南平 353000)

近年來(lái)腫瘤的發(fā)病率逐年升高，據(jù)報(bào)道2015 年全國(guó)每年腫瘤新發(fā)病例達(dá)到三百多萬(wàn)人，估計(jì)每年因癌癥死亡達(dá) 270 萬(wàn)例[1]。隨著抗腫瘤藥物大量應(yīng)用于臨床，患者的生存時(shí)間得到延長(zhǎng)，但其相關(guān)的不良反應(yīng)卻影響著患者的生活質(zhì)量，而化療所致惡心嘔吐(chemotherapy induced nausea and vomiting，CINV)是最常見(jiàn)的腫瘤治療相關(guān)不良反應(yīng)，患者不僅出現(xiàn)厭食、依從性下降，甚至發(fā)生電解質(zhì)、酸堿平衡紊亂及焦慮抑郁狀態(tài)等嚴(yán)重并發(fā)癥，并可能導(dǎo)致化療方案的減量和終止[2]。隨著新型止吐藥物的不斷研發(fā)上市，對(duì)于 CINV 的治療也有了很大的進(jìn)展。為了解我院腫瘤化學(xué)治療(化療)患者止吐藥物的使用情況，通過(guò)對(duì)我院1313例腫瘤化療患者的止吐藥物使用情況的調(diào)查，為腫瘤化療患者合理使用止吐藥物和制定臨床路徑藥物標(biāo)準(zhǔn)提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來(lái)源 利用醫(yī)院信息系統(tǒng)(HIS)檢索出 2017年 1—6月接受化療并使用止吐藥的患者作為調(diào)查對(duì)象。 納入標(biāo)準(zhǔn)：接受靜脈化療且化療致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)包含低、中、高度致吐風(fēng)險(xiǎn)的藥物化療患者。 排除標(biāo)準(zhǔn)：因腦轉(zhuǎn)移導(dǎo)致惡心嘔吐者；長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素者；同時(shí)進(jìn)行放療者。對(duì)納入標(biāo)準(zhǔn)的1313例分別統(tǒng)計(jì)患者的年齡、性別、原發(fā)腫瘤、抗腫瘤藥物的催吐分級(jí)、所用止吐藥物名稱(chēng)、劑型、用法用量、聯(lián)合用藥情況等相關(guān)項(xiàng)目錄人Microsoft Excel，建立數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 17.0版統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以率表示。

2 結(jié)果

2.1患者基本情況 本次調(diào)查1313例患者，其中男498例，女815例；年齡15～91歲，平均年齡(53.95±10.46)歲；原發(fā)疾病分別為：乳腺惡性腫瘤437例，腸道惡性腫瘤278例，肺惡性腫瘤197例，婦科惡性腫瘤137例，胃惡性腫瘤100例，鼻咽惡性腫瘤60例，惡性淋巴瘤28例，血液系統(tǒng)惡性腫瘤27例，食道惡性腫瘤22例，其他系統(tǒng)腫瘤27例；化療致吐風(fēng)險(xiǎn)高度354例，中度654例，低度305例。

2.2止吐藥使用的基本情況 我院腫瘤化療患者2017年1—6月使用止吐藥使用量排序由高到低依次為：鹽酸帕洛諾司瓊注射液(652例)、地塞米松磷酸鈉注射液(614例)、口服鹽酸昂丹司瓊片(262例)、鹽酸昂丹司瓊注射液(271例)、鹽酸托烷司瓊注射液(252例)、甲磺酸多拉司瓊注射液(209例)、鹽酸甲氧氯普胺注射液(134例)、鹽酸格拉司瓊注射液(11例)、鹽酸甲氧氯普胺片(7例)；其中地塞米松磷酸鈉注射液使用例數(shù)已剔除化療預(yù)處理方案中使用的以及用于化療藥物抗過(guò)敏使用的劑量；有41例患者同時(shí)使用≥2種5-HT3受體拮抗藥；未使用止吐藥有18例。

2.3止吐藥的不合理使用情況

2.3.1聯(lián)合用藥不恰當(dāng) 在調(diào)查的1313例中，有41例同時(shí)使用≥2種5-HT3受體拮抗藥，占3.12%；分別是鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)用多拉司瓊9例；鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)用昂丹司瓊8例；鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)用托烷司瓊11例；鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)用格拉司瓊1例；托烷司瓊聯(lián)用多拉司瓊2例；托烷司瓊聯(lián)用昂丹司瓊3例；托烷司瓊聯(lián)用格拉司瓊1例；格拉司瓊聯(lián)用多拉司瓊1例；多拉司瓊聯(lián)用昂丹司瓊2例。有3例是3種5-HT3受體拮抗劑聯(lián)用，鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)用托烷司瓊和昂丹司瓊片。上述41例同時(shí)使用≥2種 5-HT3受體拮抗藥，作用機(jī)制相同，屬于重復(fù)用藥。 根據(jù)《腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南(2014年版)》推薦：對(duì)于低、中度致吐風(fēng)險(xiǎn)，若一種 5-HT3受體拮抗藥不能很好地控制惡心嘔吐癥狀，可加用勞拉西泮或質(zhì)子泵抑制劑以增強(qiáng)止吐效果[3]。如1例右乳癌患者，女，52歲，此次給予表柔比星 + 環(huán)磷酰胺化療方案；既往無(wú)嘔吐史，給予鹽酸帕洛諾司瓊聯(lián)合托烷司瓊控制惡心嘔吐。 表柔比星≥90 mg·(m2)-1屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，環(huán)磷酰胺≤1500 mg·(m2)-1屬于中度致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，臨床止吐治療主要根據(jù)藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)及患者因素選擇，并由最高催吐風(fēng)險(xiǎn)藥物來(lái)評(píng)估患者的致吐風(fēng)險(xiǎn)，故該患者屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)，推薦使用 5-HT3受體拮抗藥，可任選其一。該病例同時(shí)使用鹽酸帕洛諾司瓊和托烷司瓊，顯然不妥當(dāng)。

2.3.2用藥療程不規(guī)范 在調(diào)查的1313例中，有319例存在超療程用藥，占24.30%。如1例子宮內(nèi)膜癌患者，女，53 歲，給予表柔比星+順鉑(3 d)全身化療，既往無(wú)化療嘔吐史，化療期間，連續(xù)3 d給予帕洛諾司瓊進(jìn)行止吐。結(jié)合各指南可知該患者屬于高度致吐風(fēng)險(xiǎn)，選擇帕洛諾司瓊進(jìn)行惡心嘔吐的治療是合適的，但是值得注意的是，帕洛諾司瓊不同于其他 5-HT3受體拮抗藥，其具有更高的與受體結(jié)合的能力和更長(zhǎng)的半衰期(40 h)，因?qū)︻l繁(每日連續(xù)或隔日交替)給藥的安全性和有效性未評(píng)價(jià)，不推薦7 d內(nèi)重復(fù)用藥[4]。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)支持順鉑3 d化療方案，帕洛諾司瓊在第1天和第3天用藥[4]。又如1例左下肺癌患者，男，37歲，給予吉西他濱+順鉑化療，既往無(wú)化療嘔吐史，化療期間，連續(xù)8 d給予托烷司瓊進(jìn)行止吐，該化療方案選用托烷司瓊是正確的，但該藥說(shuō)明書(shū)用法用量中明確規(guī)定“在任何化療周期中，鹽酸托烷司瓊最多可應(yīng)用 6 d”，該病例此次化療共使用托烷司瓊8 d，超過(guò)說(shuō)明書(shū)用藥療程。因此醫(yī)生應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證和使用周期，以保證用藥的安全性。

2.3.3用法用量不合理 在調(diào)查的1313例中，有266例存在超劑量用藥，占20.26%。如1例左肺癌患者，男，65歲，給予吉西他濱聯(lián)合順鉑化療，期間給予帕洛諾司瓊0.25 mg，每天2次，靜脈注射。帕洛諾司瓊說(shuō)明書(shū)用法用量中明確規(guī)定化療前約30 min，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25 mg，該患者屬超說(shuō)明書(shū)劑量用藥；還有1例左乳癌患者，女，48歲，給予表柔比星+環(huán)磷酰胺化療，期間給予托烷司瓊5 mg，每天2次，靜脈注射。托烷司瓊說(shuō)明書(shū)用法用量中明確規(guī)定成人推薦劑量為5 mg·d-1，每天1次，該患者使用托烷司瓊 5 mg，每天2次，屬超說(shuō)明書(shū)劑量用藥。在調(diào)查中還發(fā)現(xiàn)有13例使用帕洛諾司瓊靜脈滴注，說(shuō)明書(shū)規(guī)定是單劑量靜脈注射，此用法屬超說(shuō)明書(shū)用法，值得商榷。

2.3.4超級(jí)別用藥 在調(diào)查的1313例中，4例存在超級(jí)別用藥，占0.30%。如1例肌纖維母細(xì)胞性腫瘤，女，15歲，既往無(wú)化療嘔吐史，給予長(zhǎng)春瑞濱+甲氨蝶呤(口服)，期間給予帕洛諾司瓊止吐。 長(zhǎng)春瑞濱與口服甲氨蝶呤屬于輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)藥物，故該患者屬于輕微催吐風(fēng)險(xiǎn)。綜合各指南規(guī)定，對(duì)輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療時(shí)，對(duì)于無(wú)惡心嘔吐史的患者，不必在化療前常規(guī)給予止吐藥，故該病例使用帕洛諾司瓊進(jìn)行止吐治療，屬超級(jí)別用藥。

2.4不同性別患者的CINV發(fā)生率 納入研究的1313例患者中，有242例出現(xiàn)惡心癥狀，其中男80例，女162例，女性患者的惡心發(fā)生率高于男性；有165例出現(xiàn)嘔吐癥狀，其中男56例，女109例，女性患者的嘔吐發(fā)生率也高于男性。不同性別患者CINV發(fā)生率詳見(jiàn)表1。

表1 不同性別患者的CINV發(fā)生率比較

3 討論

本調(diào)查結(jié)果顯示，我院部分中度催吐性化療方案中地塞米松的療程不夠，只在第1天中使用，低于腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南推薦的標(biāo)準(zhǔn)療程，指南規(guī)定：中度催吐性化療方案所致CINV的推薦第1天采用5-HT3受體拮抗藥聯(lián)合地塞米松，第2和第3天繼續(xù)使用地塞米松[4]。其原因可能為：臨床醫(yī)生對(duì)糖皮質(zhì)激素的使用存在顧慮。而最新研究文獻(xiàn)顯示，乳腺癌患者輔助化療時(shí)靜脈滴注10 mg地塞米松可明顯降低惡心嘔吐的發(fā)生率[9]。同時(shí)，CINV的預(yù)防還存在過(guò)度用藥的現(xiàn)象，如化療期間使用5-HT3受體拮抗藥療程不規(guī)范，或5-HT3受體拮抗藥用法用量不當(dāng)以及聯(lián)合用藥不恰當(dāng)?shù)龋^(guò)度用藥可增加不良反應(yīng)發(fā)生的概率，并加重患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。目前國(guó)內(nèi)的科學(xué)及經(jīng)濟(jì)水平?jīng)Q定了腫瘤治療還是以傳統(tǒng)化療藥物為主，從而在一定時(shí)間內(nèi)臨床對(duì)止吐藥的需求還不能忽視。作為臨床醫(yī)生，除了要遵循指南推薦的基本用藥方案，還應(yīng)根據(jù)患者是否具有誘發(fā)CINV的危險(xiǎn)因素、不同止吐藥的作用特點(diǎn)及相應(yīng)不良反應(yīng)來(lái)調(diào)整用藥，為患者選用合理且安全有效的方案。 通過(guò)以循證醫(yī)學(xué)為基礎(chǔ)的止吐指南評(píng)價(jià)臨床用藥的合理性，將發(fā)現(xiàn)的用藥問(wèn)題及時(shí)反饋給醫(yī)生，促進(jìn)臨床合理用藥。