唐淑堯 傅松波* 湯旭磊 劉靖芳 馬麗華 孫蔚明 牛瀅 井高靜 趙楠 牛強(qiáng)龍 沈自雄陶慧欣 張嵴明 滕衛(wèi)平 單忠艷

1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，甘肅 蘭州 730000 2. 中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院內(nèi)分泌科，遼寧 沈陽(yáng) 101100

隨著糖尿病患病率升高，糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥逐漸引起臨床上的重視。1型糖尿病引起骨密度(bone mineral density, BMD)下降并導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的結(jié)論已經(jīng)較為確定[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes, T2DM)與骨密度之間的關(guān)系目前仍然沒(méi)有統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，在研究結(jié)果中有升高、減低，也有變化不明顯。Abdulameer等[2]的研究中對(duì)47篇有關(guān)T2DM和BMD相關(guān)性的文獻(xiàn)進(jìn)行了分析，其中26篇認(rèn)為BMD是增加的，13篇是降低的，另外有8篇顯示正常或與對(duì)照組無(wú)明顯變化。本研究采用雙能X 線骨密度儀對(duì)206例T2DM患者和2433例無(wú)糖尿病調(diào)查對(duì)象的骨密度進(jìn)行測(cè)定，并對(duì)T2DM患者年齡、體質(zhì)量指數(shù)、血壓、膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D、血鈣、血磷與骨密度關(guān)系進(jìn)行相關(guān)性分析， 探討T2DM患者骨密度的影響因素。

1 材料和方法

1.1研究對(duì)象及篩選標(biāo)準(zhǔn)

運(yùn)用多階段分層整群隨機(jī)抽樣的方法在甘肅地區(qū)隨機(jī)選擇和建立城市和農(nóng)村流調(diào)現(xiàn)場(chǎng)。調(diào)查隊(duì)列為2016年1至6月甘肅地區(qū)城市和農(nóng)村調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)2639人。其中男性1349例，女性1290例(閉經(jīng)389例，未閉經(jīng)901例)年齡18～87歲，平均(42.5±15.1)歲。調(diào)查對(duì)象為在流調(diào)現(xiàn)場(chǎng)居住5年以上的年滿18周歲的漢族居民。調(diào)查現(xiàn)場(chǎng)內(nèi)現(xiàn)患或曾患各類(lèi)疾病者均可以入選，需要詳細(xì)記載目前的服藥及治療情況，但要排除已明確能引起骨質(zhì)疏松的疾病，要排除已懷孕婦女。根據(jù)血糖水平以及有無(wú)糖尿病史，將調(diào)查對(duì)象分為糖尿病組和對(duì)照組：糖尿病組206例，年齡20～86歲，平均年齡(59. 9±12.8) 歲，其中男性114例，女性92例；對(duì)照組2433例，年齡18～87歲，平均年齡(41.1±14.23)歲，其中男性1235例，女性1198例。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：詳細(xì)記錄年齡、病程、身高、體重、體質(zhì)量指數(shù)、絕經(jīng)年限等一般情況。

1.2.2生化指標(biāo)檢測(cè)

空腹血糖(fasting blood glucose, FBG)、葡萄糖耐量試驗(yàn)服糖后2 h 血糖(OGTT-2 h)：血糖通過(guò)邁瑞公司的試劑盒和生化檢測(cè)儀(BS-180)運(yùn)用葡萄糖氧化酶法測(cè)定。已經(jīng)診斷糖尿病患者僅測(cè)空腹血糖，不做OGTT。

糖化血紅蛋白(HbA1c)：HbA1c 采用BioRad試劑進(jìn)行檢測(cè)，所有標(biāo)本測(cè)定HbA1c，包括已經(jīng)診斷糖尿病者。

血脂(三酰甘油total triglyceride，TG、總膽固醇total cholesterol，TC、高密度脂蛋白膽固醇high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C、低密度脂蛋白膽固醇 low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、血尿酸：血脂、血尿酸通過(guò)邁瑞公司的試劑盒和生化檢測(cè)儀(BS-180)進(jìn)行測(cè)定。

血鈣、血磷：血鈣、血磷通過(guò)邁瑞公司的試劑盒和生化檢測(cè)儀(BS-180)進(jìn)行測(cè)定。鈣：采用CPC 法；磷：采用無(wú)機(jī)紫外線法。

血清維生素D(Vit D)測(cè)定：羅氏Co-bas6000全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀和檢測(cè)試劑，采用電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定。

1.2.3血壓測(cè)量

受試者取坐位，統(tǒng)一測(cè)量右上肢血壓。每人測(cè)量?jī)纱危看伍g隔3～5 min。受試者測(cè)血壓前需安靜休息10 min，避免用力，精神放松。受檢前要排空膀胱，前15 min應(yīng)停止吸煙，測(cè)血壓前避免飲用茶及咖啡類(lèi)飲料。

1.2.4骨密度測(cè)定

采用雙能X 線骨密度儀(DMS LEXXOS) 及骨密度測(cè)定軟件對(duì)被檢者進(jìn)行右足部和左腕部進(jìn)行骨密度測(cè)量。正常BMD 由骨密度儀儲(chǔ)存數(shù)據(jù)庫(kù)提供的亞洲人數(shù)據(jù)確定。

1.2.5診斷標(biāo)準(zhǔn)

骨質(zhì)疏松評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)國(guó)際臨床骨密度學(xué)會(huì)共識(shí)文件(2005年版)，以同性別同部位峰值BMD為基準(zhǔn)，正常值為骨峰值的± 1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即T-scored≥-1SD)，骨量減少為低于骨峰值的1 ～2. 5 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差(即-1SD

2型糖尿病診斷：1999 年世界衛(wèi)生組織(WHO)制定的糖尿病診斷及分型標(biāo)準(zhǔn)確診為T(mén)2DM標(biāo)準(zhǔn)[3]：空腹血糖(FBG) ≥7. 0 mmol /L和(或)OGTT-2 h≥11. 1 mmol /L 者即可確診。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

2.1 兩組受試者一般情況及生化檢測(cè)指標(biāo)比較

糖尿病組在年齡(范圍20～86周歲)、收縮壓、舒張壓、三酰甘油、膽固醇、高密度脂蛋白、糖化血紅蛋白明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在身高、低密度脂蛋白明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在體重、體質(zhì)量指數(shù)、血尿酸、維生素D、血鈣、血磷差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組受試者一般情況及生化指標(biāo)Table 1 General status and biochemical indexes in the two groups

2.2 兩組受試者骨密度值對(duì)比

糖尿病組左前臂與右足跟的骨密度測(cè)量值均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0. 05)。其中男性與女性的左前臂的骨密度測(cè)量值糖尿病組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)；男性右足跟的骨密度測(cè)量值糖尿病組低于對(duì)照組，但差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0. 05)；女性的右足跟的骨密度測(cè)量值糖尿病組顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P<0. 05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組骨密度值的比較Table 2 Comparison of bone mineral density values between the two groups(g/cm2,

2.3 兩組骨質(zhì)疏松患病率對(duì)比

糖尿病組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為40.29%，骨量減少的發(fā)生率為38.35%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為35.92%，骨量減少的發(fā)生率為29.61%。對(duì)照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為18.66%，骨量減少的發(fā)生率為45.38%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為21.74%，骨量減少的發(fā)生率為37.07%。糖尿病組與對(duì)照組左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)。而骨量減少的發(fā)生率沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組骨質(zhì)疏松、骨量減少發(fā)生率比較Table 3 Comparison of the incidence of osteoporosis and osteopenia between the two groups

男性糖尿病組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率為41.23%，骨量減少的發(fā)生率為31.58%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為27.19%，骨量減少的發(fā)生率為26.32%。男性對(duì)照組中骨質(zhì)疏松發(fā)生率為22.02%，骨量減少的發(fā)生率為49.64%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為23.72%，骨量減少的發(fā)生率為34.74%。男性糖尿病組與男性對(duì)照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率的比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0. 05)，而左前臂骨量減少、右足跟骨質(zhì)疏松及骨量減少發(fā)生率的比較均沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

女性糖尿病組左前臂的骨質(zhì)疏松發(fā)生率51.09%，骨量減少的發(fā)生率為34.78%，右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為33.70%，骨量減少的發(fā)生率為46.74%。女性對(duì)照組左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率15.19%，骨量減少的發(fā)生率為40.98%；右足跟骨質(zhì)疏松發(fā)生率為19.70%，骨量減少的發(fā)生率為39.48%。女性糖尿病組左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松及右足跟骨量減少發(fā)生率明顯高于女性對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，而左前臂骨量減少的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0．05)，骨質(zhì)疏松和骨量減少總的發(fā)生率高于對(duì)照組(χ2=30.984，P<0.001)。見(jiàn)表3。

2.4 糖尿病患者骨密度與各項(xiàng)相關(guān)因素相關(guān)性分析

分別以年齡、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、血壓(收縮壓systolic blood pressure, sp、舒張壓diastolic blood pressure, dp)、血脂(TG、TC、LDL-C、HDL-C)、血尿酸、糖化血紅蛋白、維生素D(Vit D)、血鈣、血磷為自變量，以BMD為因變量，做Pearson相關(guān)分析，從中得到左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)。見(jiàn)表4。

表4糖尿病患者骨密度影響因素的Pearson相關(guān)分析

Table4Pearson correlation analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項(xiàng)目左前臂右足跟r值P值r值P值體質(zhì)量指數(shù)/(kg/m2)0.1620.0200.275<0.001收縮壓/(mmHg)-0.170 0.014-0.0510.468舒張壓/(mmHg)0.294<0.0010.289<0.001三酰甘油/(mmol/L)0.1100.1170.1810.009膽固醇/(mmol/L)-0.1220.081-0.276<0.001低密度脂蛋白/(mmol/L)-0.0850.224-0.1990.004高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.304<0.001-0.381<0.001血尿酸/(mmol/L)0.259<0.0010.267<0.001糖化血紅蛋白/(%)0.0530.4490.0980.159維生素D/(ng/mL)-0.0760.275-0.040 0.564血鈣/(mmol/L)-0.471<0.001-0.345<0.001血磷/(mmol/L)0.1790.0100.1650.018年齡/(歲)-0.379<0.001-0.291<0.001

在左前臂以BMI、dp、血尿酸、血磷、sp、HDL-C、血鈣、年齡為自變量，以左前臂BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)影響B(tài)MD的主要因素見(jiàn)表4；在右足跟以BMI、dp、TG、血尿酸、血磷、TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡為自變量, 以右足跟BMD為因變量, 采用多元逐步回歸分析發(fā)現(xiàn)影響B(tài)MD的主要因素見(jiàn)表5。

3 討論

隨著物質(zhì)生活水平的逐步提高，患糖尿病的人也愈來(lái)愈多，據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)最新統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)表明，全球糖尿病患者已達(dá)3.47億。據(jù)2017年的一項(xiàng)數(shù)據(jù)表明，中國(guó)成人DM患病率為10.90%[4]。其中2 型糖尿病患者占多數(shù)，在臨床上較為常見(jiàn)。骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是以骨量減少，骨質(zhì)量受損及骨強(qiáng)度降低，導(dǎo)致骨脆性的增加、易發(fā)生骨折為主要特征的全身性骨病，可以造成糖尿病合并骨質(zhì)疏松患者的受損部位腫脹、疼痛加劇以及關(guān)節(jié)功能障礙、脆性骨折和呼吸系統(tǒng)受影響等，造成患者的生活質(zhì)量下降[5]。骨質(zhì)疏松病在中國(guó)大陸地區(qū)40歲以上的人群中發(fā)病率為19.74%[6]，其嚴(yán)重后果是骨折。在DM患者中，約1 /2 ～2 /3伴有骨密度降低，其中有近1 /3 的患者可以診斷為OP。因此，對(duì)于預(yù)防糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生就顯得更為重要。

表5糖尿病患者骨密度影響因素的多元逐步回歸分析

Table5Multiple stepwise regression analysis of factors affecting bone mineral density in diabetic patients

項(xiàng)目左前臂右足跟t值P值t值P值血鈣/(mmol/L)-0.274<0.001-0.321<0.001年齡/(歲)-0.1760.008-0.338<0.001血尿酸/(mmol/L)0.1850.0010.251<0.001收縮壓/(mmHg)-0.313<0.001——舒張壓/(mmHg)0.303<0.001——高密度脂蛋白/(mmol/L)-0.1070.069-0.1270.038血磷/(mmol/L)0.0970.079——

本文將來(lái)自流調(diào)隊(duì)列的206 例T2DM患者作為研究對(duì)象，另設(shè)流調(diào)隊(duì)列的2433例非糖尿病人群為對(duì)照組，通過(guò)對(duì)T2DM的患者和非糖尿病被調(diào)查者骨密度骨質(zhì)疏松發(fā)生率以及一些可能因素進(jìn)行分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，T2DM組左前臂的和右足跟的骨密度測(cè)量值均顯著低于對(duì)照組。表明T2DM患者的骨密度值較對(duì)照組有所減低，易導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的發(fā)生。其中，T2DM組男性只有左前臂的骨密度測(cè)量值與對(duì)照組顯著降低；T2DM組女性左前臂的和右足跟的骨密度測(cè)量值均顯著低于對(duì)照組(P<0.05)。同時(shí)，T2DM患者左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，提示在治療T2DM患者的同時(shí)預(yù)防骨質(zhì)疏松的發(fā)生十分重要。其中，男性T2DM患者只有左前臂骨質(zhì)疏松發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群；女性T2DM患者左前臂和右足跟骨質(zhì)疏松和右足跟骨量減少的發(fā)生率明顯高于非糖尿病人群，而左前臂骨量減少的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，但由于骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高，骨質(zhì)疏松和骨量減少總的發(fā)生率高于對(duì)照組。左前臂骨密度降低明顯，骨質(zhì)疏松發(fā)生率高可能與其松質(zhì)骨比例較高，其骨代謝率也較高，對(duì)糖尿病環(huán)境的影響較為敏感有關(guān)[7]。女性T2DM患者骨密度降低明顯，骨質(zhì)疏松的發(fā)生率高是由于絕經(jīng)后女性卵巢內(nèi)分泌功能失調(diào)衰退，體內(nèi)雌激素水平下降，導(dǎo)致骨偶聯(lián)過(guò)程失衡、骨吸收大于骨形成所導(dǎo)致骨質(zhì)疏松[8]。Majumdar等[9]的研究發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后的糖尿病患者的骨質(zhì)疏松的比例以及嚴(yán)重程度均高于絕經(jīng)后的非糖尿病患者，并且即使在年輕的T2DM患者人群中，骨質(zhì)疏松性骨折的發(fā)生也并不少見(jiàn)。Li等[10]的研究表明老年女性糖尿病患者的骨折發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)相比于老年男性更有代表性。

T2DM引起的骨代謝變化機(jī)制較為復(fù)雜，現(xiàn)認(rèn)為糖尿病對(duì)骨代謝的影響主要表現(xiàn)為骨吸收增加，骨形成緩慢甚至減少，骨吸收的過(guò)程大于骨形成的過(guò)程，使骨礦物質(zhì)含量減少導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。其發(fā)病機(jī)制可能以下幾個(gè)因素有關(guān)[7]：①當(dāng)血糖高時(shí)會(huì)有大量的葡萄糖從尿液中排出，滲透性利尿的作用會(huì)將大量鈣、磷、鎂離子排出體外，使其在血中的濃度會(huì)降低，低鈣會(huì)刺激甲狀旁腺，導(dǎo)致其功能亢進(jìn)，分泌更多的甲狀旁腺素(parathyroid hormone, PTH)，使溶骨作用增強(qiáng)。②在成骨細(xì)胞(osteoblast, OB)膜的表面有胰島素受體，胰島素具有促進(jìn)骨細(xì)胞內(nèi)氨基酸的蓄積、刺激骨膠原合成以及核苷酸的形成以及來(lái)增加骨骼中鈣的沉積的作用。而胰島素的缺乏會(huì)使OB 數(shù)目減少，活性降低，通過(guò)影響骨細(xì)胞的多種代謝作用進(jìn)而影響骨的形成與轉(zhuǎn)換。③胰島素的缺乏時(shí)，OB對(duì)PTH及1,25-二羥維生素D3的敏感性降低，導(dǎo)致OB活性降低，使骨形成減少。④胰島素的缺乏可使血漿中骨鈣素的水平降低，最終會(huì)導(dǎo)致骨密度的降低，引起骨質(zhì)疏松，使骨折的風(fēng)險(xiǎn)增加。⑤一些降糖藥物，如噻唑烷二酮類(lèi)(thiazolidinediones, TZDs)主要抑制骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSC)向成骨細(xì)胞的分化，從而減少骨的形成；中、高濃度的磺脲類(lèi)藥物可誘導(dǎo)OB發(fā)生自噬和凋亡，降低OB的分化功能進(jìn)而也會(huì)影響骨的形成[11]。

左前臂骨密度與BMI、dp、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與sp、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)，其中與血鈣、年齡、血尿酸、dp、sp顯著相關(guān)；右足跟骨密度與BMI、dp、TG、血尿酸、血磷呈正相關(guān)，與TC、LDL-C、HDL-C、血鈣、年齡呈負(fù)相關(guān)，其中血鈣、年齡、血尿酸、HDL-C顯著相關(guān)。反映糖代謝控制狀況的指標(biāo)HbA1c與BMD無(wú)相關(guān)性，陳超等[12]認(rèn)為也糖代謝控制狀況與骨代謝無(wú)必然聯(lián)系。 目前比較確定的，血鈣為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素，而年齡為骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，本研究與季發(fā)權(quán)等[13]的研究結(jié)果一致。血尿酸與BMD成顯著正相關(guān)，血尿酸為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素。Chen等[14]的單中心回顧性研究表明血尿酸與腰椎BMD正相關(guān)，高尿酸水平可能是骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素；并且吳靜等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)T2DM患者的骨密度與尿酸正相關(guān)。左前臂的BMD與sp呈負(fù)相關(guān)，與dp呈正相關(guān)。馬劍俠等[16]同樣發(fā)現(xiàn)年齡及sp是絕經(jīng)后女性T2DM患者OP發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素，管麗萍等[17]的研究也得出了相同的結(jié)論。對(duì)于HDL-C與BMD呈負(fù)相關(guān)，是骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素，而LDL-C、TG、TC與BMD無(wú)相關(guān)性，這與征海華等[18]對(duì)絕經(jīng)后女性T2DM患者的研究中得出的結(jié)論是一致的。因此，在年齡不可以控制的基礎(chǔ)上，提示可以在正常范圍內(nèi)適當(dāng)提高dp水平以及血尿酸濃度，適當(dāng)降低sp以及血脂水平(尤其是HDL-C)，并適當(dāng)進(jìn)行高鈣飲食，減少骨破壞維持來(lái)血鈣，以減少T2DM患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生。

通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，影響T2DM骨密度變化的危險(xiǎn)因素較多，在臨床的治療中應(yīng)有針對(duì)性地對(duì)上述影響因素實(shí)施積極的干預(yù)，來(lái)降低2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松的發(fā)生率，減低患者的心理負(fù)擔(dān)及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，本次研究在臨床上具有一定的指導(dǎo)意義和應(yīng)用價(jià)值。