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        食管鱗癌患者TP53表達與預后相關性的薈萃分析

        2019-08-06 11:17:14艾山江木合塔爾伊地力斯阿吾提卡吾力居買居來提艾尼瓦爾任智慧買地尼也提尼亞孜
        新疆醫(yī)科大學學報 2019年8期
        關鍵詞:鱗癌食管癌食管

        艾山江·木合塔爾, 伊地力斯·阿吾提, 卡吾力·居買, 居來提·艾尼瓦爾,任智慧, 買地尼也提·尼亞孜

        (新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院1臨床醫(yī)學研究院, 2胸外科, 烏魯木齊 830054)

        食管癌是世界上最為常見的消化道惡性腫瘤之一,每年全世界將近 30萬人死于食管癌。我國是世界上食管癌高發(fā)地區(qū)之一,發(fā)病率在惡性腫瘤中排名第六位,死亡率居于第四位[1]。盡管近年來食管癌的診斷方法、治療水平和手術技術等方面有很大的提高,但食管癌患者的整體存活率還是不盡如人意[2]。因此,尋找與食管癌臨床病理特征相關的危險因素對病情評估和預后判斷都有很大的意義。食管癌的發(fā)生、發(fā)展涉及到多個癌基因和抑癌基因的改變,其中P53基因作為一種重要的抑癌基因,其表達水平的改變可能與食管癌的發(fā)生發(fā)展和預后有著一定的相關性[3-5]。但是其在食管癌預后相關性的研究中存在不同的觀點[6]。由于實驗步驟差異、樣本量和研究目標人群等不一致性,單個樣本的研究結果不能反應整個人群水平。為了減少研究間的差異和偏倚,本研究采用薈萃分析方法對以往研究結果進行綜合定量評價,對食管鱗癌患者中TP53蛋白表達與其臨床特征和預后的關系進行分析。

        1 資料與方法

        1.1 納入與排除標準

        1.1.1 研究類型 檢索從2008年2月-2018年8月在國內外發(fā)表的 TP53蛋白表達與食管鱗狀細胞癌臨床病理特征及預后相關的隨機對照研究,隊列研究和病例-對照研究的文獻。

        1.1.2 研究對象 病理檢查證實為食管鱗癌患者,均有完整的臨床病理資料的研究。

        1.1.3 暴露因素 TP53蛋白表達陽性為暴露因素,結果判讀由原始文獻的臨界值來區(qū)分。檢測方法為免疫組織化學染色法(IHC)。

        1.1.4 結局指標 分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移、腫瘤分期、腫瘤大小、腫瘤部位、總生存期(overall survival,OS)。

        1.1.5 排除標準 (1)非中、英文文獻;(2)重復發(fā)表的文獻;(3)未提供數據的文獻;(4)干預措施為P53基因突變情況非 TP53蛋白表達情況;(5)研究人群為食管腺癌或者食管腺癌鱗癌混合研究文獻。

        1.2 檢索策略計算機檢索 PubMed、Springer、Web of Science、萬方、中國知網、維普數據庫、并輔以手工檢索、搜索關于 TP53蛋白表達與食管癌預后相關性研究,檢索時限均為從 2008年2月-2018年8月。英文檢索詞包括: p53,esophageal carcinoma,esophageal cancer,esophageal tumor,esophagus,prognosis;中文檢索詞包括 p53,食管癌,免疫組織化學。

        1.3 文獻篩選及數據提取由2位研究者獨立搜集并閱讀文獻,根據搜索文獻的標題及摘要進行評估以及互相核對,2位評審員之間的任何分歧,詢問第三方協助判斷。在排除明顯不相關的文獻后,進一步閱讀全文,以確定最終是否納入。收集資料主要包括:納入研究的基本信息,包括第一作者姓名、國家,出版年份等;腫瘤患者特征,包括患者性別、年齡等。腫瘤特征:浸潤深度、腫瘤分化程度、腫瘤淋巴結轉移情況、腫瘤分期等;所需要的結果測量數據和結局指標。偏倚風險評價的關鍵要素。

        1.4 統(tǒng)計學處理采用RevMan 5.3進行薈萃分析。以OR和HR為效應指標,給出其點估計值和95%置信區(qū)間(CI)。采用Q和I2檢驗統(tǒng)計法評估所納入研究的異質性。對于Q統(tǒng)計量,P<0.05為有統(tǒng)計學差異。若各研究中,對存在顯著異質性(P<0.05和I2>50%)的研究采用隨機效應模型進行了薈萃分析,否則采用固定效應模型進行薈萃分析。以P<0.05 為評估有統(tǒng)計學意義。

        2 結果

        2.1 文獻檢索結果根據檢索策略,初篩檢索獲得的相關文獻2 180篇,經嚴格的納入標準篩選后,最終納入了24篇文獻,其中英文8篇,中文16篇,共1 896例患者。其中有2個研究提供總生存期數據。文獻篩選流程及結果,見圖 1。

        2.2 納入研究項目的主要特征本研究共納入23篇病例對照研究[6-24,25-28]及1篇隊列研究[29]。納入的20篇文獻均以中國人群為研究對象[6-22,26-27,28],3篇以印度人群為研究對象[23,25,28],1篇以日本人群為研究對象[25]。其中,男性1 266例,女性630例;平均年齡為57.3歲;中,低分化964例,高分化535例;T1+T2組498例,T3+T4組700例;淋巴結轉移788例,淋巴結無轉移678例;Ⅰ~Ⅱ期465例,Ⅲ~Ⅳ期498例,見表1。

        通過數據庫檢索獲得相關文獻(n =2 180):PubMed(n =1 304)、Springer(n =73)、Wab of Science (n=21)、萬方數據庫(n=433)、CNKI(n=312)、VIP(n=37)通過其他資源補充獲得相關文獻(n =37) ↓

        圖1 納入文獻的篩選流程及其結果

        表1 納入研究項目的基本情況

        注: RR:相對風險比;OS:總體生存期;IHC:免疫組織化學;(+):TP53蛋白表達與生存活期有關;(-):TP53蛋白表達與生存活期無關;Y:是“-”數據無法獲得。

        2.3 薈萃分析結果

        2.3.1 TP53 蛋白表達與食管鱗癌患者臨床病理特征的關系

        2.3.1.1 TP53與分化程度 納入的18個研究,共1 499例患者。中、低分化組964例,高分化組535例。對納入文獻進行異質性檢驗,各研究結果間具有統(tǒng)計學差異(P<0.000 1,I2=76%),各使用隨機效應模型進行薈萃分析,結果提示,中、低分化食管鱗癌TP53基因蛋白陽性表達率明顯高于高分化鱗癌,差異有統(tǒng)計學意義[OR=1.80;95%CI(1.02,3.20);P=0.04],提示中、低分化癌組TP53蛋白陽性表達率高于高分化癌,見圖2。

        2.3.1.2 TP53 與浸潤深度 納入的15個研究,共1 198例中T3+T4組700例,T1+T2組 98例。對納入文獻進行異質性檢驗,各研究結果間具有統(tǒng)計學差異(P=0.003,I2=57%),各使用隨機效應模型進行薈萃分析,浸潤深度中T3+T4 的TP53蛋白陽性表達率顯著高于T1+T2,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.46;95%CI(1.56, 3.86);P<0.000 1],提示T3+T4中TP53蛋白陽性表達率高于T1+T2,見圖3。

        圖2 TP53蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者分化程度關系

        圖3 TP53 蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者浸潤深度關系

        2.3.1.3 TP53 與淋巴結 納入的20個研究,共1 466例中有淋巴結轉移組788例,無淋巴結轉移組678例。對納入文獻進行異質性檢驗,各研究結果間具有統(tǒng)計學異質性(P=0.002,I2=54%),故使用隨機效應模型進行薈萃分析。結果顯示,有淋巴結轉移病例癌組織中TP53蛋白陽性表達率明顯高于無淋巴結轉移者,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.45;95%CI(1.65, 3.63),P<0.000 01],提示有淋巴結轉移病例癌組織中TP53蛋白陽性表達率高于無淋巴結轉移者,見圖4。

        2.3.1.4 TP53與腫瘤分期 納入的14個研究,共963例中腫瘤分期Ⅲ~Ⅳ期組498例,腫瘤分期 I~Ⅱ期組465例。對納入文獻進行異質性檢驗,各研究結果間具有統(tǒng)計學差異(P=0.007,I2=55%),故使用隨機效應模型進行薈萃分析,結果顯示,I~Ⅱ期病例癌組織中TP53蛋白陽性表達率明顯低于Ⅲ~Ⅳ期病例癌組織中TP53蛋白陽性表達率,差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.00;95%CI(1.25,3.22),P=0.004],提示Ⅲ~Ⅳ期病例中TP53蛋白陽性表達率高于I~Ⅱ期,見圖5。

        圖4 TP53 蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者淋巴結狀況關系

        圖5 TP53 蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者腫瘤分期關系

        2.3.1.5 TP53與腫瘤大小 納入的5個研究,共328例中腫瘤大小為≥3 cm 組161例,腫瘤大小為<3 cm 組167例。對納入文獻進行異質性檢驗,各研究結果間具有統(tǒng)計學差異(P<0.000 1,I2=84%),故使用隨機效應模型進行薈萃分析,結果顯示,腫瘤大小為≥3 cm 組病例癌組織中TP53蛋白陽性表達率與腫瘤大小為<3 cm 組差異無統(tǒng)計學意義[OR=2.24;95%CI(0.55, 9.18);P=0.26],見圖6。

        圖6 TP53 蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者腫瘤大小關系

        2.3.2 TP53 表達與食管鱗癌患者生存期的關系 2個研究報告了TP53蛋白表達對食管鱗癌患者生存期的數據,使用固定效應模型進行薈萃分析。結果顯示,食管鱗癌患者TP53陽性表達率與患者生存時間之間的差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.94,P=0.9),見圖7。

        2.4 發(fā)表偏倚及敏感性分析各指標采用漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚,各項指標對應的漏斗圖對稱性較好,提示發(fā)表偏倚可能性小,以腫瘤分化為例,如圖8。從樣本量最小的文獻開始,逐個刪除單個研究來進行敏感性分析,其結果顯示薈萃分析結果穩(wěn)定。

        圖7 TP53 蛋白陽性表達率與食管鱗癌患者5年生存期之間的關系

        圖8 腫瘤分化程度的漏斗圖分析

        3 討論

        原癌基因激活、抑癌基因失活是癌癥發(fā)生、發(fā)展的分子遺傳學基礎。P53基因是已發(fā)現的最重要的抑癌基因,多項研究證明該基因突變在食管癌發(fā)生發(fā)展中可作為一種獨立可靠的生物學指標[30],但是其在食管鱗癌預后相關性的研究中存在不同的觀點[6,31]。

        本次研究的研究對象包括中國、日本、印度等食管鱗癌高發(fā)區(qū)域的人群,更具有代表性。研究發(fā)現食管鱗癌患者中,中、低分化組TP53陽性表達的危險性是高分化組的1.80倍[OR=1.80;95%CI(1.02,3.20);P=0.04],腫瘤浸潤越深的T3+T4組TP53陽性表達的危險性是T1+T2組的2.61倍[OR=2.61;95%CI(1.60, 4.25);P=0.000 1],淋巴結轉移組TP53陽性表達的危險性是無淋巴結轉移組的2.27倍[OR=2.27;95%CI(1.47, 3.51),P=0.000 2]。分化程度越低、浸潤深度越深,同時伴有淋巴結轉移的腫瘤惡性程度越高,預后越差。本研究結果進一步證實了TP53陽性表達與患者不良預后相關的臨床病理特征的關系。這與之前的一項薈萃分析的側重點有所不同。王小利等[32]在2004年發(fā)表的一項薈萃分析中共納入了27篇文獻,研究人群來自亞洲、歐洲、北美洲、大洋洲等區(qū)域的食管腺癌和鱗癌患者,與本研究不同的是缺乏一定的疾病針對性。楊宣琴等[18]研究發(fā)現TP53陽性表達是預測患者生存的一個生物標記物,TP53陽性表達者術后生存率低,生存期短。而本研究發(fā)現,TP53陽性表達率與生存期的關系無統(tǒng)計學意義,可能與納入的生存率相關的研究樣本量偏少、不同研究實驗條件不同、目標人群迥異等因素有關。但是,與腫瘤分化程度、浸潤深度、淋巴結轉移等預后因素相關。因此,提示TP53陽性表達情況在食管鱗癌患者預后評估中可能有較大的臨床應用價值。

        偏倚是薈萃分析中不可避免的影響因素之一。例如,薈萃分析中的所有研究都采用免疫組織化學法來評估TP53陽性表達情況,本研究只收集和分析已發(fā)表的中英文文獻等,存在潛在的選擇性偏倚和發(fā)表偏倚。本研究逐一排除了樣本量較小的研究,經過敏感性分析,薈萃分析結果居于穩(wěn)定,故認為本薈萃分析結果較為可靠。影響患者預后的因素眾多,地域經濟發(fā)展水平、醫(yī)療條件、診治水平以及不同基因的綜合作用等均可以影響患者預后,故這些結果應通過進一步的前瞻性研究進行驗證。

        總之,本研究結果提示 TP53蛋白陽性表達與食管鱗癌不良預后相關,其可作為判斷預后的潛在指標,并有助于鑒別高危人群及指導食管癌的診療。

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