王來(lái)海 王領(lǐng)軍 張瑞嶺

摘 要 帕金森病是一種神經(jīng)退行性疾病，有明顯的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，選擇性5- HT2A 反向激動(dòng)劑哌馬色林于2016年4月在美國(guó)批準(zhǔn)，用于帕金森病伴發(fā)有幻覺(jué)和妄想精神障礙的治療。哌馬色林為抗精神病藥，治療靶點(diǎn)相對(duì)特異即不作用于多巴胺受體。本文對(duì)哌馬色林的作用機(jī)制、藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)、臨床療效和安全性進(jìn)行綜述。

關(guān)鍵詞 哌馬色林 帕金森病 幻覺(jué) 妄想 療效 安全性

中圖分類號(hào)：R971.5 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號(hào)：1006-1533（2019）13-0040-03

A novel agent for the treatment of Parkinsons disease psychosis — pimavanserin*

WANG Laihai1**， WANG Lingjun1， ZHANG Ruiling2***（1. Department of Pharmacy， 2. Department of Psychiatry， the Second Hospital affiliated to Xinxiang Medical University， Henan Xinxiang 453002， China ）

ABSTRACT Parkinsons disease （PD） is a progressive neurodegenerative disorder with prominent motor and nonmotor symptoms. A selective 5-HT2A inverse agonist， pimavanserin， was approved in April， 2016 in the US for the treatment of hallucinations and delusions in PD. Pimavanserin is an antipsychotic with a unique mechanism of action （5-HT2A receptor inverse agonist） and no measurable dopaminergic activity and has been demonstrated to be efficacious， well tolerated and safe for the treatment of Parkinsons disease psychosis （PDP）. The mechanism of action， pharmacokinetics， pharmacodynamics， and clinical efficacy and safety of pimavanserin in PDP are reviewed.

KEy WORDS pimavanserin； Parkinsons disease； delusions； hallucinations； efficacy； safety

帕金森?。≒arkinsons disease，PD）是一種神經(jīng)退行性突觸核蛋白疾病，有明顯的的運(yùn)動(dòng)和非運(yùn)動(dòng)癥狀，全球患有帕金森病的人數(shù)約有數(shù)百萬(wàn)人，約40%～60%的帕金森病患者在其病程中會(huì)出現(xiàn)精神癥狀[1-2]。帕金森病精神障礙是帕金森常見(jiàn)的癥狀，包括主要為幻視的幻覺(jué)和妄想癥狀[3]。哌馬色林（pimavanserin）于2016年4月29日由美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市[1]，哌馬色林為非典型抗精神病藥，是FDA批準(zhǔn)的首個(gè)針對(duì)帕金森病伴發(fā)幻覺(jué)和妄想癥狀的治療藥物[4-6]。哌馬色林的化學(xué)名稱為N-（4-fluorophenylmethyl）-N-（1-methylpiperidin-4-yl）-N-（4-（2-methylpropyloxy）phenylmethyl） carbamide，分子式： C25H34FN3O2；相對(duì)分子質(zhì)量：427.553。哌馬色林上市的劑型為20 mg的酒石酸哌馬色林速釋片劑、含量為17 mg，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

1 藥效學(xué)

哌馬色林為選擇性5羥色胺2A（5-HT2A）反向激動(dòng)劑，哌馬色林治療帕金森病伴發(fā)的幻覺(jué)和妄想的確切機(jī)制仍不清楚，可能通過(guò)對(duì)反向激動(dòng)劑和拮抗劑5-HT2A受體的結(jié)合所介導(dǎo)，而對(duì)5-HT2C受體的作用程度較小[7-11]。

哌馬色林作為反向激動(dòng)劑和拮抗劑，對(duì)5-HT2A受體有較高的親和力（Ki值為0.087 nmol/L），對(duì)5-HT2C受體的親和力較低（Ki值為0.44 nmol/L）[12-13]，對(duì)d1受體的親和力（Ki值為120 nmol/L）低，而對(duì)于5-HT2B，多巴胺D2、毒蕈堿M、組胺H、腎上腺素受體或鈣離子通道無(wú)親和力（Ki值>300 nmol/L）。哌馬色林可引起QTc間期延長(zhǎng)。

2 藥代動(dòng)力學(xué)

單次口服17～255 mg（推薦劑量的0.5～7.5倍）的哌馬色林，顯示為劑量-正比例藥代動(dòng)力學(xué)。哌馬色林及其活性代謝物（N-去甲基代謝物）血漿半衰期分別是約57 h和200 h[14]。高脂肪餐攝入對(duì)哌馬色林的最高藥物濃度（Cmax）和藥時(shí)曲線下面積（AUC）沒(méi)有顯著影響。哌馬色林的人血漿蛋白結(jié)合率為95%，表觀分布容積2 173 L，主要通過(guò)細(xì)胞色素3A4（CYP3A4）和CYP3A5代謝，而CYP2J2、CYP2D6和各種其他CYP以及黃素單氧化物酶（FMO）也可影響哌馬色林。約0.55%的哌馬色林通過(guò)糞便排泄，在尿中回收哌馬色林及其活性代謝物AC-279低于1%的給藥劑量。

3 適應(yīng)證與用法用量

哌馬色林為非典型抗精神病藥，適應(yīng)于帕金森病伴發(fā)幻覺(jué)和妄想的精神癥狀的治療。每日劑量34 mg，每日1次口服，無(wú)需滴定劑量，可與食物同時(shí)服用。

哌馬色林與強(qiáng)CYP3A4抑制劑如酮康唑（ketoconazole）合并應(yīng)用時(shí)應(yīng)給予哌馬色林17 mg；與強(qiáng)CYP3A4誘導(dǎo)劑合用時(shí)應(yīng)根據(jù)患者病情增加哌馬色林的劑量。

4 注意事項(xiàng)

哌馬色林增加與癡呆相關(guān)精神障礙老年患者的死亡率，故未批準(zhǔn)用于治療與癡呆相關(guān)的無(wú)幻覺(jué)和妄想癥狀的帕金森病患者。哌馬色林可引起QT間期延長(zhǎng)，應(yīng)避免用于QT間期延長(zhǎng)的患者或與可導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物如奎尼丁（quinidine）、普魯卡因胺（procainamide）、胺碘酮（amiodarone）、索他洛爾（sotalol）、齊拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）和硫利噠嗪（thioridazine）合用，亦應(yīng)避免用于有心律失常史以及可以增加扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速和/或有猝死風(fēng)險(xiǎn)包括癥狀性心動(dòng)過(guò)緩、低鉀血癥、低鎂血癥、先天性QT間期延長(zhǎng)的患者。

目前無(wú)孕婦服用哌馬色林的資料；哌馬色林對(duì)兒童的安全性和有效性尚未評(píng)價(jià)；目前無(wú)哌馬色林分泌至乳汁的研究資料，哺乳婦女應(yīng)權(quán)衡利弊后決定是否服用。老年患者服用本品時(shí)無(wú)需調(diào)節(jié)劑量。輕度或中度的腎功能損害者（CrCL≥30 ml/min）無(wú)需調(diào)節(jié)哌馬色林的劑量，重度腎功能損害者（CrCL<30 ml/min）和肝功能損害者不建議應(yīng)用哌馬色林，目前無(wú)重度腎和肝功能損害者應(yīng)用哌馬色林的評(píng)價(jià)資料。

目前也無(wú)服用哌馬色林過(guò)量的病例報(bào)道，健康志愿者曾有劑量限制性惡心和嘔吐。藥物過(guò)量時(shí)應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)心電圖并進(jìn)行中毒支持治療。

5 不良反應(yīng)

哌馬色林可引起惡心、便秘、外周性水腫和意識(shí)昏迷；亦可引起步態(tài)不穩(wěn)，增加有癡呆精神障礙患者的致死率，引起QT間期延長(zhǎng)。

在Cummings等[15]進(jìn)行的為期6周的隨機(jī)、安慰劑和雙盲對(duì)照研究中，199例入組治療組，90例為安慰劑組，治療組有95例納入分析，研究結(jié)果表明哌馬色林組的帕金森病陽(yáng)性癥狀評(píng)分量表（SAPS-PD）評(píng)分減少5.79分，而安慰劑組僅減少2.73分，兩組有顯著性統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.001），哌馬色林組未見(jiàn)明顯的不良反應(yīng)。

6 藥物相互作用

哌馬色林應(yīng)避免與引起QT延長(zhǎng)的藥物合用，因?yàn)檫@可增加QT間期延長(zhǎng)和心律失常的風(fēng)險(xiǎn)。引起QT間期延長(zhǎng)的藥物有抗心律失常藥如奎尼丁、普魯卡因胺等；抗精神病藥如齊拉西酮（ziprasidone）、氯丙嗪（chlorpromazine）、甲硫噠嗪（thioridazine）；抗生素如加替沙星（gatifloxacin）和莫西沙星（moxifloxacin）。

哌馬色林與CYP3A4強(qiáng)抑制劑如伊曲康唑（itraconazole）、酮康唑（ketoconazole）、克拉霉素（clarithromycin）和茚地那韋（indinavir）合用時(shí)可增加哌馬色林的暴露，應(yīng)減少哌馬色林的劑量。

哌馬色林與CYP3A4強(qiáng)誘導(dǎo)劑如利福平（rifampin）、卡馬西平（carbamazepine）、苯妥英鈉（phenytoin）和圣約翰草（St. Johns wort）合用可降低哌馬色林的暴露，應(yīng)增加哌馬色林的劑量。

卡比多巴或左旋多巴與哌馬色林合用時(shí)無(wú)需調(diào)節(jié)他們的劑量。

7 結(jié)語(yǔ)

帕金森病精神病性障礙的治療一般應(yīng)用抗精神病藥氯氮平和喹硫平，其中氯氮平是帕金森病精神病性障礙治療的金標(biāo)準(zhǔn)藥，但由于氯氮平誘發(fā)的白細(xì)胞減少較為常見(jiàn)，且有報(bào)道顯示氯氮平可引起嚴(yán)重的粒細(xì)胞缺乏癥（0.38%），從而限制了氯氮平用于帕金森病精神病性障礙的治療[16-18]；另外，抗精神病藥應(yīng)用于帕金森病的治療還存在患者死亡率增加的風(fēng)險(xiǎn)。哌馬色林的上市及臨床應(yīng)用是帕金森病精神病性障礙治療的一種新重要選擇，目前，哌馬色林臨床應(yīng)用的獲益還有待于更多的臨床療效和安全性評(píng)價(jià)資料來(lái)證實(shí)。

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