馮雅 沈海賓 應(yīng)偉娜

摘 要 目的：改善凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中易出現(xiàn)管制瓶炸瓶現(xiàn)象。方法：應(yīng)用六西格瑪工具對(duì)炸瓶產(chǎn)生的原因進(jìn)行界定、對(duì)相關(guān)生產(chǎn)工序的關(guān)鍵設(shè)備如隧道烘箱、灌裝機(jī)等設(shè)備炸瓶現(xiàn)象統(tǒng)計(jì)分析頻次，根據(jù)分析的情況采取相應(yīng)改進(jìn)措施以減少炸瓶情況發(fā)生。結(jié)果：改進(jìn)措施實(shí)施后，炸瓶檢出率由4.14×10-6下降為0.99×10-6，效果顯著。結(jié)論：六西格瑪是基于事實(shí)和數(shù)據(jù)的管理工具，用于改善凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程炸瓶現(xiàn)象非常有效，值得推廣。

關(guān)鍵詞 凍干粉針劑 六西格瑪 炸瓶

中圖分類號(hào)：TQ460.5； F406.2 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號(hào)：1006-1533（2019）13-0077-04

Application of six sigma tools to improve the bottle-frying rate of freeze-dried powder injection in the production process

FENG Ya1*， SHEN Haibin2**， YING Weina1

（1. Hangzhou Ausia Biological Technology Co.， Ltd.， Hangzhou 310018， China； 2. Shanghai Fudan Forward Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201111， China）

ABSTRACT Objective： To improve the phenomena of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection. Methods： Six sigma tools were used to define the causes of bottle explosion， to analyze the frequency of bottle explosion of key equipment such as tunnel oven and filling machine， and to take corresponding improvement measures to reduce the occurrence of bottle explosion. Results： The detection rate of explosive bottles decreased from 4.14×10-6 to 0.99×10-6 after the implementation of the improvement measures， and the effect was remarkable. Conclusion： Six Sigma is a management tool based on facts and data. It is very effective to improve the phenomenon of bottle explosion in the production of freeze-dried powder injection and worth promoting.

KEy WORDS freeze-dried powder； six sigma； bottle explosion

凍干粉針劑在生產(chǎn)過(guò)程中碰到的異常情況之一就是管制瓶“炸瓶”現(xiàn)象，即管制瓶由于各種原因發(fā)生破碎。本文應(yīng)用六西格瑪管理工具[1-5]，通過(guò)DMAIC（即定義、測(cè)量、分析、改進(jìn)和控制）研究分析了凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中管制瓶“炸瓶”現(xiàn)象，提出了改善生產(chǎn)過(guò)程中管制瓶炸瓶的措施，取得了明顯的效果。

1 材料與方法

1.1 材料

BG1250FL洗瓶機(jī)和隧道烘箱及Xtrema F2000灌裝機(jī)（意大利IMA公司）；MGV-L-15/20自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)（上海東富龍科技股份有限公司）；低硼硅管制注射劑瓶（簡(jiǎn)稱管制瓶）（成都平原尼普洛藥業(yè)有限公司）；10 ml注射用氯化冷凍干燥丁基橡膠塞（江蘇華蘭藥用新材料股份有限公司）。

1.2 方法

1.2.1 定義階段

目前凍干粉針劑生產(chǎn)過(guò)程中發(fā)生炸瓶的頻次較高，炸瓶以后需要停機(jī)并且清理設(shè)備，影響生產(chǎn)效率，同時(shí)炸瓶的碎片可能進(jìn)入管制瓶?jī)?nèi)，如果在燈檢階段不能被剔除將可能引起質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。所以通過(guò)界定關(guān)鍵質(zhì)量特性，分析缺陷引起的原因，采取改進(jìn)措施，改善炸瓶頻次。

1.2.2 測(cè)量階段

明確項(xiàng)目的關(guān)鍵質(zhì)量特性指標(biāo)為炸瓶檢出率。炸瓶檢出率定義為炸瓶發(fā)現(xiàn)頻次/每使用百萬(wàn)管制瓶數(shù)。炸瓶發(fā)現(xiàn)頻次包括每一生產(chǎn)批次中生產(chǎn)過(guò)程炸瓶頻次（洗瓶工序隧道烘箱內(nèi)與灌裝工序累計(jì)計(jì)算）以及燈檢工序發(fā)現(xiàn)碎玻璃頻次。

1.2.3 分析階段

根據(jù)凍干粉針劑生產(chǎn)的工藝流程圖，凍干粉針產(chǎn)品主要包括：配制、灌裝、凍干、燈檢、軋蓋、包裝等工序。圖1描述了洗烘灌各設(shè)備鏈接位置：有理瓶盤隧道烘箱出口處、進(jìn)瓶螺桿出口處的星輪、藥液分裝區(qū)域、加塞前和加塞后的星輪處。

按照生產(chǎn)工藝流程圖以及以往的經(jīng)驗(yàn)，確定炸瓶發(fā)生的頻次比較高的設(shè)備：洗瓶機(jī)、灌裝機(jī)、整列機(jī)。凍干車間操作人員統(tǒng)計(jì)18 d，有炸瓶14 d，無(wú)炸瓶4 d。炸瓶總次數(shù)為22次，平均每天1.22次，炸瓶的頻次由高到低分別是洗瓶機(jī)、整列機(jī)、灌裝機(jī)（表1）。

根據(jù)設(shè)備發(fā)生炸瓶的情況，分析洗瓶機(jī)、隧道烘箱、灌裝機(jī)、整列機(jī)各個(gè)部分的炸瓶發(fā)生的頻次高低并進(jìn)行分級(jí)（表2）?？梢?jiàn)炸瓶的頻次由高到低分別是洗瓶機(jī)、整列機(jī)、灌裝機(jī)。

1.2.4 改進(jìn)階段

1.2.4.1 灌裝過(guò)程出現(xiàn)破瓶、炸瓶的改進(jìn)措施

在灌裝機(jī)的理瓶盤隧道烘箱出口處圖1位置1）、進(jìn)瓶螺桿出口處的星輪（圖1位置2）、藥液分裝區(qū)域（圖1位置3）、加塞前和加塞后的星輪處（圖1位置4）、整列機(jī)的星輪處等處破瓶、炸瓶的改進(jìn)措施[6-8]。

1）炸瓶馬上發(fā)現(xiàn) 在此情況下，立即停機(jī)，廢除理瓶盤的全部玻瓶，用75%乙醇進(jìn)行擦拭并自凈后再開(kāi)機(jī)。

2）炸瓶未被及時(shí)發(fā)現(xiàn) 發(fā)現(xiàn)炸瓶玻璃碎片時(shí)，立即停機(jī)，清除炸瓶區(qū)域內(nèi)的全部玻瓶，用75%乙醇進(jìn)行擦拭并自凈后再開(kāi)機(jī)，并對(duì)停機(jī)前已灌裝的三框產(chǎn)品和后續(xù)灌裝的一筐產(chǎn)品進(jìn)行標(biāo)記。

3）在加塞前后的星輪處（圖1位置4）發(fā)現(xiàn)炸瓶立即檢查玻片是否落到膠塞振動(dòng)砵內(nèi)，若有玻片落到振動(dòng)砵內(nèi)，應(yīng)將振動(dòng)砵內(nèi)膠塞全部清除廢棄，將膠塞振動(dòng)砵移出B級(jí)潔凈區(qū)重新進(jìn)行清洗滅菌。

1.2.4.2 炸瓶前的預(yù)防

對(duì)生產(chǎn)線發(fā)生炸瓶的位置進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，對(duì)炸瓶的原因和頻次進(jìn)行分析，根據(jù)原因制定預(yù)防炸瓶的發(fā)生。主要包括設(shè)備清潔、模具檢查與維護(hù)、生產(chǎn)過(guò)程檢查等措施來(lái)預(yù)防炸瓶發(fā)生或者降低其發(fā)生的頻次（表3）。

1.2.4.3 上瓶區(qū)域的清潔改進(jìn)措施

用純化水潤(rùn)濕的潔凈綢布，對(duì)上瓶區(qū)域按順序進(jìn)行擦拭清潔，在清潔時(shí)應(yīng)當(dāng)遵循“從里到外” 、“從上到下”、“從洗瓶區(qū)域側(cè)→上瓶區(qū)域側(cè)” 的原則。先將理瓶梳子（圖2中①和②）的螺絲松開(kāi)，接著將理瓶梳子（共兩個(gè)部分）移到運(yùn)輸車上，接著對(duì)上瓶區(qū)域的防護(hù)罩內(nèi)表面進(jìn)行清潔，然后對(duì)翻瓶軌道（圖2中③）進(jìn)行清潔；完成翻瓶軌道清潔后再對(duì)上瓶網(wǎng)帶進(jìn)行擦拭清潔，最后對(duì)運(yùn)輸車上的兩部分理瓶梳子進(jìn)行清潔，完成后，重新安裝至洗瓶機(jī)上；為了保證安全，在手動(dòng)運(yùn)行時(shí)，不可同時(shí)擦拭。

1.2.4.4 其他硬件改進(jìn)措施

膠塞振蕩鍋加隔離板（PVC板）隔離，防止炸瓶后玻璃碎屑飛濺到振蕩鍋中；整列機(jī)整列星輪隔離，防止該處炸瓶后，玻璃碎屑飛濺到整列平臺(tái)。

2 結(jié)果

采用改進(jìn)措施后，效果顯著。2018年6月份至2018年11月半年的炸瓶情況，炸瓶檢出率（×10-6）分別是1.24，0.59，0.89，1.77，0.89，0.59。炸瓶檢出率從原先的4.14×10-6下降到0.99×10-6（均值）。

將相關(guān)的改進(jìn)措施內(nèi)容增加到SOP中，對(duì)操作人員進(jìn)行崗位培訓(xùn)，以改善炸瓶的發(fā)生。同時(shí)不斷關(guān)注后續(xù)生產(chǎn)情況，積累數(shù)據(jù)，進(jìn)一步控制炸瓶情況的發(fā)生。

3 討論

本研究基于假定供應(yīng)商供應(yīng)的管制瓶批次與批次之間是無(wú)差別、均勻的，碎瓶的原因主要來(lái)自于設(shè)備方面，而實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中使用不同供應(yīng)商提供的管制瓶通常質(zhì)量水平差異較大。而目前制藥企業(yè)生產(chǎn)凍干粉針劑通常使用的是低硼硅玻璃管制瓶，國(guó)外注射劑使用的是中性硼硅玻璃管制瓶，相較于低硼硅玻璃管制瓶，中性硼硅玻璃管制瓶在化學(xué)穩(wěn)定性、線膨脹系數(shù)等方面有了很大的提高，大大增加了管制瓶的機(jī)械強(qiáng)度[9]，發(fā)生 “炸瓶”的概率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于低硼硅玻璃管制瓶。

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