康文博，趙靜雅，呂雪峰，陳 勇，韓雪琳，田曙光，陳芳艷，蘇雪婷，王洪源，韓 黎

(1. 北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，北京 100191； 2. 中國人民解放軍疾病預(yù)防控制中心醫(yī)院感染監(jiān)控中心，北京 100071； 3. 中央軍委后勤保障部信息中心，北京 100842)

據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)2011年估計(jì)，世界范圍內(nèi)每年有上億人受到醫(yī)院感染的影響，醫(yī)院感染已經(jīng)成為一個(gè)嚴(yán)重的全球公共衛(wèi)生問題，中低收入水平國家的醫(yī)院感染負(fù)擔(dān)遠(yuǎn)高于高收入水平國家(醫(yī)院感染現(xiàn)患率分別為15.5% 和7.6%)[1]。2008—2014年全國醫(yī)院感染監(jiān)測網(wǎng)橫斷面調(diào)查結(jié)果顯示，我國醫(yī)院感染現(xiàn)患率逐漸下降，感染類型以下呼吸道感染為主[2-5]。準(zhǔn)確的臨床預(yù)測模型可以幫助篩選醫(yī)院感染的高危對(duì)象，提高醫(yī)院感染防控措施的針對(duì)性和效率。Chen等[6]利用2014年一項(xiàng)多所醫(yī)院醫(yī)院感染橫斷面調(diào)查數(shù)據(jù)，構(gòu)建了醫(yī)院下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法(以下稱為原始評(píng)分方法)，共包括70個(gè)條目，訓(xùn)練集回代預(yù)測效果較好，但相對(duì)復(fù)雜的預(yù)測方法可能不利于臨床日常使用[7]。Tibshirani[8]在1996年提出了Lasso(Least absolute shrinkage and selection operator)，通過L1懲罰對(duì)自變量回歸系數(shù)進(jìn)行壓縮，可以將對(duì)模型影響較小的變量系數(shù)壓縮為0，篩選出相對(duì)重要的變量。使用Lasso方法的logistic回歸又叫做Lasso-logistic回歸，已有研究者將其應(yīng)用于出生缺陷[9]、老年癡呆[10]等醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，其中李敏捷[9]建立的Lasso-logistic回歸出生缺陷預(yù)測模型效果好于逐步法得到的logistic回歸模型。本文以2014年調(diào)查數(shù)據(jù)為訓(xùn)練集，建立精簡的醫(yī)院下呼吸道感染Lasso-logistic回歸預(yù)測模型，構(gòu)建新的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法，并以2015、2016年調(diào)查數(shù)據(jù)為驗(yàn)證數(shù)據(jù)，與原始評(píng)分方法進(jìn)行比較。

1 對(duì)象與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源 研究數(shù)據(jù)來源于一項(xiàng)多所醫(yī)院醫(yī)院感染聯(lián)網(wǎng)監(jiān)測橫斷面調(diào)查，2014—2016年每年調(diào)查一次，其中2014年調(diào)查患者52 561例， 2015年30 313例，2016年26 320例。調(diào)查內(nèi)容包括住院患者的一般情況、基礎(chǔ)疾病狀況、住院期間治療和醫(yī)院感染發(fā)生情況。

1.2 醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)衛(wèi)生部《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)(試行)》(衛(wèi)醫(yī)發(fā)[2001]2號(hào))[11]進(jìn)行醫(yī)院感染診斷。

1.3 研究對(duì)象特征描述 描述訓(xùn)練集與驗(yàn)證集納入研究對(duì)象的一般特征、變量賦值見表1。

表1 研究對(duì)象特征描述變量賦值表

Table 1 Variable assignments of characteristic description of research objects

分類變量賦值情況性別0=女 ,1=男泌尿道插管0=否,1=是中央或周圍動(dòng)靜脈置管0=否,1=是使用呼吸機(jī)0=否,1=是氣管切開0=否,1=是血液透析0=否,1=是使用抗菌藥物0=否,1=是手術(shù)切口類型未手術(shù)=0 ,Ⅰ類切口=1,Ⅱ類切口=2,Ⅲ類切口=3,Ⅳ類切口=4患有ICD10類目對(duì)應(yīng)疾病0=否,1=是醫(yī)院下呼吸道感染0=否,1=是

1.4 Lasso-logistic回歸預(yù)測模型的建立 以醫(yī)院下呼吸道感染診斷情況為結(jié)局變量，共納入自變量247個(gè)，根據(jù)貝葉斯信息準(zhǔn)則(Bayesian information criterion，BIC)選擇合適的正則化參數(shù)λ，回歸系數(shù)非0的變量納入最終模型。Lasso的L1正則化路徑估計(jì)使用預(yù)測-校正法(predictor-corrector method)，各變量回歸系數(shù)擴(kuò)大相同的倍數(shù)后四舍五入取整，作為新的住院患者醫(yī)院下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)。

1.5 預(yù)測效果評(píng)價(jià) 訓(xùn)練集的預(yù)測效果評(píng)價(jià)使用回代法。預(yù)測效果的評(píng)價(jià)采用受試者工作特征(receiver operating characteristic, ROC)曲線，靈敏度和特異度、陽性似然比和陰性似然比，以及凈重新分類指數(shù)(net reclassification index, NRI)、整體鑒別指數(shù)(integrated discrimination index, IDI)和決策曲線(decision curve analysis, DCA)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 主要應(yīng)用R(3.4.0)和SAS(9.4)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，其中Lasso-logistic回歸模型的建立使用R軟件的glmpath包。不同ROC曲線間的比較常用的指標(biāo)為ROC曲線下面積(area under curve, AUC)[12]，對(duì)于配對(duì)ROC曲線，很小的AUC差別也可能是有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的[13]，采用DeLong’s檢驗(yàn)比較不同評(píng)分方法在驗(yàn)證集的預(yù)測AUC，檢驗(yàn)水準(zhǔn)取α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 一般特征 訓(xùn)練集共納入研究對(duì)象49 328例，其中839例發(fā)生醫(yī)院下呼吸道感染，發(fā)病率為1.7%；驗(yàn)證集納入研究對(duì)象50 997例，其中783例發(fā)生醫(yī)院下呼吸道感染，發(fā)病率為1.5%。驗(yàn)證集人群男性比例、住院期間接受各種侵入性操作的比例均高于訓(xùn)練集，使用抗菌藥物的比例低于訓(xùn)練集，其他特征相近。見表2。

表2 訓(xùn)練集與驗(yàn)證集研究對(duì)象的一般特征[例(%)]

Table 2 General characteristics of research objects of trai-ning dataset and validation dataset (No. of cases[%])

變量訓(xùn)練集(n=49 328)驗(yàn)證集(n=50 997)年齡[歲,中位數(shù)(P25,P75)]52.0 (35.0,66.0)53.3 (36.0,67.3)住院周數(shù)[中位數(shù)(P25,P75)]1.14 (0.57,2.14)1.14 (0.57,2.00)性別 男性21 173(42.9)30 933(60.7) 女性28 155(57.1)20 064(39.3)泌尿道插管 6 801(13.8)8 249(16.2)動(dòng)靜脈插管4 239(8.6)6 319(12.4)使用呼吸機(jī)2 272(4.6)2 929(5.7)氣管切開814(1.7)922(1.8)血液透析615(1.2)910(1.8)使用抗菌藥物7 191(14.6)6 903(13.5)手術(shù)10 518(21.3)13 457(26.4)醫(yī)院下呼吸道感染 839(1.7)783(1.5)

2.2 Lasso-logistic回歸與簡單評(píng)分 Lasso過程共進(jìn)行了360步，初始正則化參數(shù)λmax為1 335.6。第24步時(shí)BIC達(dá)到最小值6 690.4，λ=130.8，模型中非0回歸系數(shù)有17個(gè)，參數(shù)估計(jì)結(jié)果見表3。

使用抗菌藥物、手術(shù)切口清潔度高的患者醫(yī)院下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)降低，其他變量均為患者醫(yī)院下呼吸道感染的危險(xiǎn)因素。最先“進(jìn)入”模型(回歸系數(shù)在某步后變?yōu)榉?)的變量依次是氣管切開和動(dòng)靜脈置管。年齡和住院時(shí)間對(duì)患者醫(yī)院下呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)影響明顯高于其他變量，見圖1。以年齡回歸系數(shù)的絕對(duì)值為1個(gè)單位，各回歸系數(shù)除以該值后四舍五入成整數(shù)作為風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)，構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法(見表4)，如性別的回歸系數(shù)為0.463， 0.463/0.142≈3，則風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為3。簡單評(píng)分的訓(xùn)練集AUC為0.883 [95%CI(0.872，0.895)]，推薦以14分為預(yù)測分割點(diǎn)，靈敏度和特異度分別為0.84、0.76，陽性似然比和陰性似然比分別為3.54、0.21。

表3 Lasso-logistic回歸最終模型參數(shù)估計(jì)

Table 3 Estimated parameters of final Lasso-logistic regre-ssion model

變量回歸系數(shù)標(biāo)準(zhǔn)化系數(shù)年齡*0.142 0.441性別0.463 0.229住院周數(shù)*0.400 0.493動(dòng)靜脈置管0.860 0.241泌尿道插管0.570 0.197氣管切開1.207 0.154手術(shù)切口類型-0.020 -0.016使用呼吸機(jī)0.462 0.097使用抗菌藥物-0.171 -0.061ICD10疾病類目 支氣管和肺惡性腫瘤(C34)0.171 0.029 髓樣白血病(C92)0.211 0.014 顱內(nèi)出血(I61)0.684 0.078 大腦動(dòng)脈閉塞和狹窄無腦梗死(I66)1.655 0.047 氣管和支氣管先天畸形(Q32)3.480 0.016 其他協(xié)調(diào)缺乏(R27)1.319 0.017 其他的一般癥狀和體征(R68)0.129 0.003 器官和組織移植狀態(tài)(Z94)0.391 0.029

*：模型中使用的年齡和住院時(shí)間變量非原始變量，均根據(jù)由限制性立方樣條(restricted cubic spline，RCS)得到的非線性相關(guān)關(guān)系進(jìn)行了重新賦值，年齡(歲)賦值規(guī)則如下：[0,5]=2，(5,15]=1, (15,35] =0， (35,40)=1， 40歲以上每5歲一個(gè)組(含下限不含上限)依次加1；住院時(shí)間(周)的賦值規(guī)則如下：[0,1)=0, [1,2)=1，[2,3)=2，[3,4)=3，≥4 =4，重新賦值后的變量均作為連續(xù)變量納入模型

*：標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)絕對(duì)值較小的變量，從上至下依次為Z94、C34、R27、Q32、C92、R68、手術(shù)切口類型

圖1 最終模型內(nèi)變量0～24步標(biāo)準(zhǔn)化回歸系數(shù)路徑圖

Figure 1 Standardized regression coefficient path of step 0-24 for variables included in final model

表4 醫(yī)院下呼吸道感染患者風(fēng)險(xiǎn)簡單評(píng)分表

Table 4 Simple risk scoring system for healthcare-associated lower respiratory tract infection

項(xiàng)目風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)*接受Ⅳ類切口手術(shù)的患者-1使用抗菌藥物-1年齡(歲):[0,5]得2,1 (5,15]得1, (15,35]得0 (35,40)得1 ≥40 每5歲一個(gè)組(含下限不含上限),依次加1 患有C34、C92、R68疾病1男性3使用呼吸機(jī)3住院時(shí)間每滿一周加3,最多加123患有Z94病癥3泌尿道插管4患有I61疾病5動(dòng)靜脈置管6氣管切開9患有R27疾病9患有I66疾病12患有Q32疾病25

*：研究對(duì)象風(fēng)險(xiǎn)得分左側(cè)項(xiàng)目對(duì)應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)值總和值

2.3 預(yù)測效果比較 簡單評(píng)分與原始評(píng)分方法評(píng)分的驗(yàn)證集ROC曲線幾乎重合，DeLong’s檢驗(yàn)顯示AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.371，P=0.710)，見圖2。在推薦分割點(diǎn)14分處，簡單評(píng)分的靈敏度和特異度分別為0.84、0.76，陽性似然比和陰性似然比分別為3.54、0.21。兩評(píng)分的決策曲線幾乎重合，見圖3。閾概率在[0, 0.2]時(shí)，兩種評(píng)分的凈收益均明顯高于None模型；當(dāng)閾概率大于0.2時(shí)，與None模型無明顯差別，無應(yīng)用價(jià)值。依據(jù)推薦預(yù)測分值為閾值(原始評(píng)分方法及本研究提出的簡單評(píng)分中均推薦14分為預(yù)測分割點(diǎn))建立預(yù)測結(jié)果的重分類表(見表5)，計(jì)算簡單評(píng)分相比于原始評(píng)分方法的NRI值為-0.0149，說明凈重新分類收益無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=-1.301，P=0.193)，IDI值0.006，95%CI為(0.001, 0.010) ，說明整體鑒別的改善有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.014)。

圖2 簡單評(píng)分與原始評(píng)分方法的驗(yàn)證集ROC曲線

Figure 2 ROC curves of simple and original scoring methods in validation dataset

圖3 簡單評(píng)分與原始評(píng)分方法的決策曲線

Figure 3 Decision curves of simple and original scoring methods

表5 原始評(píng)分與簡單評(píng)分方法的預(yù)測結(jié)果重分類表

Table 5 Reclassification of predicative result of original and simple scoring methods

原始評(píng)分方法簡單評(píng)分患者組陰性陽性合計(jì)非患者組陰性陽性合計(jì)陰性 89 5314234 0354 21338 248陽性26615641 1 73210 23411 966合計(jì)11566878335 76714 44750 214

3 討論

Lasso-logistic回歸預(yù)測模型顯示，住院患者醫(yī)院下呼吸道感染的發(fā)生受人口學(xué)特征、基礎(chǔ)疾病特征及住院時(shí)間和接受治療情況的影響，與以往研究[14-15]結(jié)果較一致，其中患者的住院日數(shù)、年齡對(duì)醫(yī)院下呼吸道感染的影響較大，性別、侵入性操作、使用抗菌藥物的影響屬于中等水平，手術(shù)切口類型及各類基礎(chǔ)疾病的影響相對(duì)較小，說明在醫(yī)院下呼吸道感染的防控工作中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注住院時(shí)間較長的高齡、男性患者，規(guī)范侵入性操作前、中、后的感染預(yù)防措施。

Chen等[6]構(gòu)建的住院患者醫(yī)院下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分方法包括70個(gè)條目。本研究建立的簡單評(píng)分方法僅包含17個(gè)條目，數(shù)量上減少>3/4，且驗(yàn)證集的預(yù)測效果相近，是對(duì)原始評(píng)分方法的一次成功簡化。評(píng)分條目的減少主要表現(xiàn)在基礎(chǔ)疾病方面，原始評(píng)分方法中包括了61個(gè)ICD10類目，簡單評(píng)分中僅包含8個(gè)ICD10類目，其中風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)較高的疾病類目包括顱內(nèi)出血(I61)、大腦動(dòng)脈閉塞和狹窄無腦梗死(I66)、氣管和支氣管先天畸形(Q32)、其他協(xié)調(diào)缺乏(R27)，對(duì)患有以上疾病類目對(duì)應(yīng)疾病的住院患者護(hù)理工作應(yīng)該得到加強(qiáng)。原始評(píng)分方法中，結(jié)腸惡性腫瘤(ICD10類目為C18)、前列腺增生(ICD10類目為N40)的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)為-8，說明患有這些疾病的患者醫(yī)院下呼吸道感染的風(fēng)險(xiǎn)低于非此類疾病的患者，通常疾病會(huì)使機(jī)體免疫力下降，簡化后評(píng)分中各類基礎(chǔ)疾病的風(fēng)險(xiǎn)指數(shù)均為正值，從免疫學(xué)角度上可能更合理，說明Lasso過程確實(shí)剔除了一些噪聲變量。

簡單評(píng)分的訓(xùn)練集AUC為0.883，驗(yàn)證集AUC為0.866，優(yōu)于其他醫(yī)院感染預(yù)測研究[16-20]，判別能力良好，與訓(xùn)練集相比驗(yàn)證集AUC僅下降了0.017，與其他驗(yàn)證研究相比下降幅度較小[18-19]，預(yù)測效果穩(wěn)定。

Lasso的變量壓縮程度及預(yù)測效果依賴于正則化參數(shù)的選擇。國內(nèi)研究者[9,21-23]將Lasso應(yīng)用于健康領(lǐng)域相關(guān)研究時(shí)，多使用交叉驗(yàn)證選擇最終模型。實(shí)際上，使用BIC選擇正則化參數(shù) ，可以得到與真實(shí)模型高度一致的變量選擇結(jié)果，當(dāng)自變量中的噪聲變量較多時(shí)，BIC能夠在預(yù)測誤差相對(duì)小的前提下，選擇出更為簡練的模型[24-25]。本研究首次將Lasso-logistic回歸模型應(yīng)用于醫(yī)院感染研究中，根據(jù)BIC準(zhǔn)則選擇正則化參數(shù)達(dá)到了預(yù)期效果，在挑選出更少、更重要自變量的同時(shí)保證了預(yù)測的準(zhǔn)確性，可以為研究者使用Lasso方法選擇合適的正則化參數(shù)選擇策略提供經(jīng)驗(yàn)。

本研究可能存在以下局限性：醫(yī)院感染的發(fā)生除與住院患者自身情況、醫(yī)療干預(yù)有關(guān)外，還可能受到醫(yī)院的微生物環(huán)境等因素的影響，如某科室病房內(nèi)有患者近期發(fā)生過醫(yī)院感染，則提示環(huán)境中可能存在某種易感微生物，此時(shí)住院患者感染的風(fēng)險(xiǎn)可能會(huì)增加。本研究使用的調(diào)查數(shù)據(jù)不包含醫(yī)院微生物環(huán)境方面的信息，如果納入相關(guān)的變量，預(yù)測效果可能會(huì)進(jìn)一步提高。