李寧 韓璐 陳曉平

每一次的科學(xué)探索，都來(lái)自大膽假設(shè)、小心求證。

腫瘤由基因突變引起，如今擁有化療、放療、靶向治療、免疫治療等多種治療手段，科學(xué)的進(jìn)步不是直線(xiàn)或者連續(xù)曲線(xiàn)，而是一個(gè)個(gè)臺(tái)階的階梯式跨越。

數(shù)十年化療之后，迎來(lái)20年的靶向治療，隨即進(jìn)入免疫治療時(shí)代。我們?cè)谝粋€(gè)認(rèn)知平臺(tái)上，不斷積累，積累到一定程度后，階梯式上升;也許橫向看，每個(gè)階梯停留時(shí)間在縮短，跨越本身并不會(huì)變得容易。

腫瘤治療剛剛進(jìn)入免疫時(shí)代，對(duì)免疫治療本身以及PD-1，有很多理解與應(yīng)用上的欠缺，發(fā)現(xiàn)下一個(gè)“PD-1”還要多久，我也不知道?？梢灾赖氖牵辛康姆e累，才可能有質(zhì)的飛躍。

關(guān)于腫瘤、關(guān)于人體，尚有太多未知。

三個(gè)分期

1980年代，科學(xué)界對(duì)腫瘤成因形成了共識(shí)——基因突變，那什么導(dǎo)致了基因突變？現(xiàn)在還沒(méi)有完全解答。

醫(yī)學(xué)界公認(rèn)是有多種因素誘發(fā)而成，比如遺傳因素、環(huán)境因素、生長(zhǎng)過(guò)程的外部偶發(fā)因素……我們距離徹底根治腫瘤有一定距離的原因，就是不清楚腫瘤產(chǎn)生以及基因突變的機(jī)理，也無(wú)法預(yù)防基因突變的發(fā)生。

現(xiàn)在，腫瘤治療仍局限在基因突變后如何矯正，消滅已形成的腫瘤，從遺傳學(xué)角度，暫時(shí)沒(méi)辦法改變。

腫瘤預(yù)防領(lǐng)域，現(xiàn)在有兩個(gè)方向：一是安吉麗娜·朱莉的做法，發(fā)現(xiàn)自己基因有突變可能，提前治療或者切除。當(dāng)然，這樣的做法是否有必要，業(yè)界始終有爭(zhēng)議。一是改變生活習(xí)慣，有研究證明，運(yùn)動(dòng)對(duì)預(yù)防基因突變和預(yù)防腫瘤有一定效果。不過(guò)，致病機(jī)理不明確，也無(wú)法找到其他有效的方法。

腫瘤治療領(lǐng)域，得益于認(rèn)知深入以及技術(shù)發(fā)展，“抗腫瘤”戰(zhàn)役經(jīng)過(guò)三個(gè)階段：

○ 電燙、化療、放療

早期階段可形象形容為“燒殺搶掠”：“燒”是以電燙手段對(duì)腫瘤進(jìn)行燒毀;“殺”是以手術(shù)切割腫瘤;“搶”是通過(guò)血液營(yíng)養(yǎng)斷供，停止腫瘤的生長(zhǎng);“掠”是化療放療手段，以細(xì)胞毒殺死癌細(xì)胞。

化療、放療經(jīng)歷了半個(gè)多世紀(jì)的歷史，1990年代起，人們逐漸意識(shí)到，“殺敵一千、自損八百”療法存在嚴(yán)重毒副作用，是一把雙刃劍，在化療過(guò)程中，病患控制腫瘤，也付出了巨大代價(jià)，極大影響生活質(zhì)量。

○ 靶向治療

1990年代，抗癌進(jìn)入靶向治療的時(shí)代，主要受益于基因技術(shù)發(fā)展，以及基因突變引起腫瘤的共識(shí)形成，對(duì)于部分癌癥，能在基因中尋找到促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的靶點(diǎn)，并且加以抑制。

靶向治療的經(jīng)典藥品是“易瑞沙”，適用于既往接受過(guò)化療的局部晚期病患，或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的患者。靶向治療的有效性，實(shí)際上驗(yàn)證了基因突變引發(fā)腫瘤的觀點(diǎn)。

由于治療只針對(duì)腫瘤里特殊表達(dá)的基因靶點(diǎn)，與化療相比，靶向治療的毒性較低;靶點(diǎn)正確的情況下，療效會(huì)更顯著。傳統(tǒng)化療，對(duì)腫瘤治療的有效率大概在5%-10%，靶向藥的效果，例如“格列衛(wèi)”的有效率，基本超過(guò)60%-70%。

○ 免疫治療

靶向治療的問(wèn)題在于，只是控制腫瘤的過(guò)程，離痊愈有距離，很多起到的作用只是抑制腫瘤生長(zhǎng)。

誕生靶向治療20年后，我們跨入免疫治療時(shí)代。免疫治療并不是一個(gè)全新概念，從疫苗開(kāi)始計(jì)，其歷史差不多有200年，只是在腫瘤治療上，由于治療機(jī)制不明確，用法、用量以及療效都難以確定，發(fā)展一度停滯。

直到1990年代初，PD-1的發(fā)現(xiàn)使腫瘤免疫治療出現(xiàn)劃時(shí)代進(jìn)步。

相比前兩個(gè)階段，免疫治療的作用機(jī)理完全不同，前兩者作用在腫瘤細(xì)胞，免疫治療作用在正常的免疫細(xì)胞，或者是被抑制的免疫細(xì)胞上，進(jìn)而提高免疫細(xì)胞功能，實(shí)現(xiàn)消滅腫瘤的目的。

免疫治療的邏輯，是促使免疫機(jī)制正?；?、免疫功能正?；?。作用機(jī)理的不同，使治療結(jié)果也不同。免疫治療更有效率，只要針對(duì)病患是有效的，其對(duì)腫瘤的抑制時(shí)間更長(zhǎng)，且會(huì)長(zhǎng)時(shí)間有效。

舉個(gè)例子，針對(duì)某種腫瘤，化療和免疫治療都能達(dá)到50%的有效率，可是，化療的有效率只是暫時(shí)將發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞殺死，而免疫治療則是機(jī)體本身對(duì)腫瘤有了識(shí)別功能，不僅抑制腫瘤的生長(zhǎng)，且?guī)椭梭w產(chǎn)生自動(dòng)防御體系，可以抑制潛在的腫瘤。

PD-1這類(lèi)藥物，在機(jī)體內(nèi)一旦有效后，很多腫瘤疾病的控制率可以達(dá)到70%以上。因?yàn)槟[瘤發(fā)生機(jī)制尚不清楚，要徹底消滅腫瘤可能要更長(zhǎng)的時(shí)間，可以預(yù)測(cè)的是，在未來(lái)5-10年，將腫瘤變成慢性病的目標(biāo)會(huì)越來(lái)越近。

免疫紀(jì)元

PD-1被發(fā)現(xiàn)以來(lái)，一直在腫瘤治療領(lǐng)域受到熱捧。

無(wú)論化療或放療，都是選擇從腫瘤本身入手，PD-1作用在人體的免疫細(xì)胞，提高自身的免疫力，幫助免疫細(xì)胞發(fā)揮其正常作用，就不再僅針對(duì)某一特定腫瘤。這也是為什么說(shuō)，PD-1是人類(lèi)有史以來(lái)最廣譜的抗腫瘤藥。

與其說(shuō)PD-1是抗腫瘤藥，不如說(shuō)它是免疫藥，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，PD-1不只是對(duì)腫瘤有效，對(duì)部分感染性疾病也有一定作用。臨床治療時(shí)，PD-1藥物采用聯(lián)合用藥的形式，配合化療、放療、靶向等治療手法，這樣，腫瘤抗原會(huì)更明顯暴露出來(lái)，免疫細(xì)胞能更好起到作用。

不過(guò)，是藥三分毒，不是說(shuō)PD-1藥物完全安全有效。前不久，治療肺癌的PD-1免疫藥物“O藥”，在日本出現(xiàn)嚴(yán)重腦部副作用，導(dǎo)致11人發(fā)病、1人死亡。

如何解釋這么嚴(yán)重的副作用問(wèn)題？

其實(shí)，評(píng)估藥物有效性與安全性時(shí)，我們會(huì)考慮風(fēng)險(xiǎn)獲益比，比值合適，藥物才值得開(kāi)發(fā)、使用，如果風(fēng)險(xiǎn)大于獲益，藥品無(wú)效。治療上的安全有效，講究的就是合理的有效性與安全性，在風(fēng)險(xiǎn)獲益比可接受的范圍里，實(shí)現(xiàn)獲益最大化、風(fēng)險(xiǎn)最小化，完全去除副作用是不可能的。

以免疫系統(tǒng)為例，PD-1就可能會(huì)誘發(fā)免疫性疾病。由藥物或者其他因素進(jìn)入機(jī)體之后，身體對(duì)抗原反應(yīng)容易過(guò)激，這會(huì)形成過(guò)敏。從這個(gè)角度解釋?zhuān)^(guò)敏性疾病是存在的。

PD-1提高了免疫細(xì)胞的殺傷力，它也有可能不只攻擊腫瘤細(xì)胞，且會(huì)攻擊正常的細(xì)胞，就也是一種過(guò)敏反應(yīng)。那么，免疫細(xì)胞就有可能讓機(jī)體產(chǎn)生過(guò)敏性疾病，例如過(guò)敏性肝炎、過(guò)敏性腎炎、過(guò)敏性胰腺炎等。目前來(lái)看，絕大多數(shù)PD-1的毒副作用，都是過(guò)敏反應(yīng)引起的。

在臨床應(yīng)用時(shí)，我們面臨的難題是如何揚(yáng)長(zhǎng)避短，既使免疫細(xì)胞變強(qiáng)，又能將過(guò)敏反應(yīng)控制在一定程度，進(jìn)而降低對(duì)人體的損害。進(jìn)行PD-1在內(nèi)的腫瘤免疫治療時(shí)，這也是應(yīng)警惕的地方。

免疫治療的時(shí)間不長(zhǎng)，從全球首款PD-1藥物歐狄沃（Opdivo）批準(zhǔn)上市開(kāi)始計(jì)，就5年時(shí)間，臨床經(jīng)驗(yàn)不足，保證療效的前提下控制過(guò)敏反應(yīng)，大家還在探索中。

在中國(guó)，癌癥基礎(chǔ)研究相對(duì)落后，中國(guó)國(guó)家癌癥中心掛牌成立，只有7年時(shí)間，在美國(guó)，國(guó)家癌癥中心成立已超過(guò)了50年。美國(guó)腫瘤病人的5年生存率約為72%左右，中國(guó)只有30%多。在腫瘤免疫治療方面，我們存在一定差距。目前，全球已批準(zhǔn)的適應(yīng)證大概10多個(gè)，中國(guó)只有三四個(gè)。

幸運(yùn)的是，靶向治療之后，中國(guó)新技術(shù)應(yīng)用上的差距在迅速縮小，比如，CAR-T細(xì)胞治療技術(shù)就獲得很好發(fā)展。短期內(nèi)，中國(guó)腫瘤病人的5年生存率有望達(dá)到70%，尤其血液腫瘤領(lǐng)域，很快會(huì)接近國(guó)際水平。

知情權(quán)之問(wèn)

我們強(qiáng)調(diào)，醫(yī)藥是“解決未被滿(mǎn)足的臨床需求”，而在腫瘤領(lǐng)域，未被滿(mǎn)足的需求最多。技術(shù)快速發(fā)展，我們也面臨諸多問(wèn)題，要解開(kāi)更多疑惑。

首先，就先進(jìn)技術(shù)與臨床應(yīng)用而言，患者與醫(yī)生能否有深入了解？尤其就患者來(lái)說(shuō)，理解合理治療的概念是個(gè)課題。

其次，信息爆炸時(shí)代，藥物的可及性、可選擇性越來(lái)越多，先進(jìn)治療不代表最成熟的治療，怎樣的治療規(guī)范和機(jī)制才是最合理的？

目前在不同的治療領(lǐng)域，實(shí)際是不平衡的，有些治療領(lǐng)域技術(shù)較成熟，用藥指南或研究也相對(duì)成熟，但是，不少領(lǐng)域相對(duì)落后，缺乏標(biāo)準(zhǔn)。醫(yī)生對(duì)病人的治療標(biāo)準(zhǔn)、治療手段，是存在困擾的。

人都有選擇生存的權(quán)利，在生命最后時(shí)刻會(huì)嘗試抓住最后一根稻草，嘗試一些藥物與新技術(shù)，從人性與倫理上是可以理解的，應(yīng)該被允許。無(wú)論是從國(guó)家的政策角度，還是從醫(yī)院救死扶傷的角度，在制定治療機(jī)制時(shí)，要有開(kāi)放度。

當(dāng)然，病人應(yīng)該有較完備的知情權(quán)，以方便其判斷，究竟是救命稻草，還是壓死駱駝的最后一根稻草？政府、企業(yè)、醫(yī)院以及社會(huì)，有大量工作要做。

最重要的是企業(yè)、醫(yī)院和政府三方，要加強(qiáng)監(jiān)管，又要留出一定選擇權(quán)，確保知情權(quán)。特別是醫(yī)院機(jī)構(gòu)，要形成管理機(jī)制，保證嚴(yán)肅性和科學(xué)性，又能留有靈活性。這是個(gè)沉重的話(huà)題，又極具挑戰(zhàn)性。

此外，全社會(huì)也面臨用藥公平性與合理性的矛盾。

每個(gè)人都可望使用最有效、最先進(jìn)的藥物，可究竟誰(shuí)有資格獲得治療？有藥可醫(yī)，可及性不夠，會(huì)成為未來(lái)很大的社會(huì)問(wèn)題，這不只是公平合理的問(wèn)題，而是生與死的問(wèn)題。技術(shù)越進(jìn)步，問(wèn)題越尖銳。

當(dāng)然，問(wèn)題與風(fēng)險(xiǎn)總是伴生著機(jī)會(huì)與可能。

個(gè)人認(rèn)為，未來(lái)醫(yī)藥的發(fā)展，醫(yī)療機(jī)械是不可忽視的領(lǐng)域。研究PD-1免疫治療時(shí)，也不免會(huì)想，若以后器官移植得到跳躍式發(fā)展，那么，吃藥治療的方式會(huì)不會(huì)被徹底顛覆？

從醫(yī)學(xué)本身來(lái)看，未知太多，但是，規(guī)律性的特征是，行業(yè)只會(huì)一點(diǎn)點(diǎn)往前進(jìn)步，不會(huì)退步。醫(yī)學(xué)發(fā)展，在已知事實(shí)基礎(chǔ)上，勢(shì)必會(huì)越走越遠(yuǎn)，知道得越來(lái)越多，就像人的平均壽命，肯定會(huì)越來(lái)越長(zhǎng)，探索之路的前進(jìn)方向是確定的。

（李寧為君實(shí)生物CEO，曾任賽諾菲集團(tuán)副總裁兼亞洲區(qū)藥政與醫(yī)學(xué)政策主管）