袁靈 鄧小利 王利洪 羅佳 吳文友

重癥社區(qū)獲得性肺炎（CAP）是內(nèi)科常見急重癥之一，多因病原微生物侵襲肺組織后誘發(fā)急性肺實質(zhì)炎癥及繼發(fā)全身炎癥反應(yīng)；流行病學(xué)報道顯示，該病總體死亡率約為5%～20%，老年人群更可達33%，嚴重威脅病人生命安全［1］。已有研究顯示，老年重癥CAP病人病情嚴重程度與凝血功能異常關(guān)系密切，積極有效抗凝干預(yù)對改善病人臨床預(yù)后和降低死亡率具有重要意義［2］。普通肝素和低分子肝素均是目前臨床較為常用的抗凝藥物，兩者用于重癥CAP治療均可有效縮短呼吸支持時間，避免多器官功能障礙綜合征（MODS）和死亡的發(fā)生［3］；但選擇何者可更顯著增加病人的臨床受益尚缺乏相關(guān)隨機對照研究證實。本文旨在探討普通肝素和低分子肝素輔助應(yīng)用對老年重癥CAP病人血氣分析指標、急性生理與慢性健康評分（APACHE-Ⅱ）及凝血功能的影響，為臨床治療方案選擇提供依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 選取我院2015年1月至2017年10月收治的老年重癥CAP病人共140例，以隨機數(shù)字表法分為A組和B組，每組各70例。A組中男37例，女33例，年齡67～85歲，平均（72.05±5.62）歲；呼吸衰竭Ⅰ型31例，Ⅱ型39例；合并2型糖尿病29例，原發(fā)性高血壓45例，冠心病23例。B組中男39例，女31例，年齡 65～84 歲，平均（72.48±5.70）歲；呼吸衰竭Ⅰ型33例，Ⅱ型37例；合并2型糖尿病33例，原發(fā)性高血壓46例，冠心病21例。2組病人一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

1.1.1 納入標準：（1）符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》診斷標準［4］；（2）年齡≥65 歲；（3）首次發(fā)?。唬?）病人家屬知情同意。

1.1.2 排除標準：（1）近4周應(yīng)用研究相關(guān)藥物；（2）急性肺栓塞；（3）肺結(jié)核；（4）惡性腫瘤；（5）甲狀腺功能亢進；（6）丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶＞60 U／L；（7）血肌酐＞120 μmol／L；（8）血液系統(tǒng)疾病；（9）臨床資料不全。

1.2 治療方法 2組病人均給予無創(chuàng)正壓通氣、敏感抗生素、解除氣道痙攣、糾正水電解質(zhì)酸堿平衡紊亂及營養(yǎng)支持等對癥干預(yù)。其中A組病人采用普通肝素（康普藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字H43020295，規(guī)格2 mL：12500 IU）輔助治療，每次6250 IU腹部皮下注射，2次／d；B組病人采用低分子肝素鈣（法國LaboratoireGlaxoSmithKline生產(chǎn)，注冊證號H20080480，規(guī)格 0.4 mL：4100 IU）輔助治療，每次4100 IU腹部皮下注射，2次／d。2組病人治療時間均為7 d。

1.3 觀察指標 （1）治療7 d內(nèi)有創(chuàng)通氣率和死亡率；（2）血氣分析指標：動脈血氧分壓（PaO2）、動脈二氧化碳分壓（PaCO2）及血氧飽和度（SpO2），檢測儀器采用德國西門子公司生產(chǎn)RAPIDLab?348全自動血氣分析儀；（3）采用APACHE-Ⅱ評分評價病情嚴重程度；（4）凝血功能指標：活化部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）、血小板（PLT）、血栓素 B2（TXB2）、6-酮前列腺素 F1α（6-keto-PGF1α）及 P 選擇素（CD62p），其中 APTT、PT及PLT采用山東海力孚公司生產(chǎn)HF6000-4全自動血凝分析儀檢測，TXB2、6-keto-PGF1α及CD62p采用瑞士羅氏診斷公司生產(chǎn)Cobas C312型全自動生化分析儀檢測；（5）不良反應(yīng)：記錄病人治療期間皮膚瘀斑、牙齦出血、鼻腔出血、消化道出血及肉眼血尿發(fā)生率。

1.4 療效判定標準［4］顯效：癥狀體征基本消失，動脈血氣指標明顯改善，體溫和胸部X線影像學(xué)表現(xiàn)恢復(fù)正常；有效：癥狀體征有所緩解，動脈血氣指標有所改善，且體溫下降；無效：未達上述標準。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進行數(shù)據(jù)分析。計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 2組臨床療效比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。 見表1。

表1 2組臨床療效比較（n，n=70）

2.2 2組有創(chuàng)通氣率和死亡率比較 B組有創(chuàng)通氣率顯著低于 A 組（χ2=4.46，P＜0.05）；2組死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.89，P＞0.05）。 見表2。

表2 2組有創(chuàng)通氣率和死亡率比較（n，%，n=70）

2.3 2組治療前后血氣分析指標水平比較 治療后，2組 PaO2、PaCO2及 SpO2水平均優(yōu)于治療前（P＜0.05），且B組PaO2、PaCO2及 SpO2水平均顯著優(yōu)于A 組（P＜0.05）。 見表3。

表3 2組治療前后血氣分析指標水平比較（ˉx±s，n=70）

2.4 2組治療前后APACHE-Ⅱ評分比較 治療后，2組APACHE-Ⅱ評分均顯著降低（P＜0.05），且B組APACHE-Ⅱ評分顯著低于A組（P＜0.05）。見表4。

2.5 2組治療前后凝血功能指標水平比較 治療后，A組APTT、PT水平升高（P＜0.05），B 組治療前后差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組APTT和PT水平顯著低于A組（P＜0.05）。2組病人治療前后PLT水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組TXB2和6-keto-PGF1α水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），但與治療前相比差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。治療后，B組CD62p水平顯著低于A組及治療前（P＜0.05）。 見表 5。

2.6 2組出血事件發(fā)生率比較 2組出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表6。

表5 2組治療前后凝血功能指標水平比較（ˉx±s，n=70）

表6 2組出血事件發(fā)生率比較（n，%，n=70）

3 討論

重癥CAP具有進展迅速、病情復(fù)雜及死亡率高等特點，而年齡是公認的臨床預(yù)后的獨立危險因素之一［5］。老年重癥CAP病人早期表現(xiàn)多不明顯，往往在病情加重后方接受治療，延誤最佳救治時機；同時年齡增加導(dǎo)致器官功能減退使得無法應(yīng)用部分急救藥物，這亦是導(dǎo)致死亡率增加的重要原因［6］。已有基礎(chǔ)及臨床研究證實［7-8］，重癥CAP病人病情進展過程中多種炎性細胞因子、內(nèi)皮素及組胺釋放，廣泛參與到機體免疫炎性防御反應(yīng)，并激活補體誘發(fā)凝血反應(yīng)；而同時發(fā)生的免疫活性細胞瀑布級聯(lián)反應(yīng)還可加重機體纖溶紊亂現(xiàn)象，造成隱性彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）和肺血管微血栓形成，最終累及心臟、腎臟，導(dǎo)致MODS發(fā)生。故近年來國內(nèi)外診療指南推薦在常規(guī)對癥干預(yù)基礎(chǔ)上進行積極有效抗凝，通過糾正凝血功能紊亂現(xiàn)象以避免全身炎癥反應(yīng)發(fā)生或加重［9］。

普通肝素是一類相對分子量為5000～30000的高度硫酸化直鏈氨基葡聚糖，其進入人體后可與抗凝血酶（AT）-Ⅲ結(jié)合，高效抑制凝血因子Ⅶa、Ⅸa及Ⅺa活性，并有助于滅活靶因子Xa，提高纖溶活性和抗血小板聚集效果［10-11］。相關(guān)實驗研究證實，普通肝素能夠有效抑制模型動物內(nèi)皮素-1和腫瘤壞死因子（TNF）-α表達，降低機體炎癥反應(yīng)水平，改善重要組織器官功能［12］。低分子肝素是由普通肝素解聚純化而形成的一類抗凝藥物，相對分子量僅為4000～5000，生物利用度顯著提高，且血漿半衰期明顯延長；同時其分子鏈較短，無法同時結(jié)合AT-Ⅲ和凝血酶，與普通肝素相比具有更佳抗Xa活性，而對于Ⅱa拮抗活性則顯著下降，故有助于降低出血并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險和保證血小板水平［13］；此外低分子肝素還能夠降低炎癥級聯(lián)反應(yīng)中補體激活水平，抑制粒細胞分泌過敏毒素，阻斷氧自由基形成速率，增加心肌供血量，在控制肺部感染進展和避免肺水腫發(fā)生方面效果確切［14-15］。

本研究結(jié)果顯示，2組病人臨床療效和死亡率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；B組病人有創(chuàng)通氣率顯著低于A組（P＜0.05），提示低分子肝素應(yīng)用有助于降低老年重癥CAP病人有創(chuàng)通氣率，但在總體病情控制和死亡風(fēng)險方面較普通肝素并未見明顯優(yōu)勢。筆者認為與納入樣本量少、個體差異較大有關(guān)，有待進一步更大規(guī)模隨機對照研究證實。同時B組病人治療后PaO2、PaCO2及SpO2水平均顯著優(yōu)于A組及治療前（P＜0.05）；B組病人治療后APACHE-Ⅱ評分顯著低于A組及治療前（P＜0.05），表明低分子肝素輔助治療老年重癥CAP病人在提高肺部通氣功能和控制病情進展方面具有優(yōu)勢，這一優(yōu)勢可能與低分子肝素半衰期延長、生物利用度提高，故抗凝和抗炎作用更加持久密切相關(guān)［16］。

本研究結(jié)果顯示，治療后，B組APTT和PT水平顯著低于A組（P＜0.05）；但與治療前相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。提示低分子肝素應(yīng)用并未顯著延長 APTT和 PT。已有研究顯示，TXB2和6-keto-PGF1α比值上升是導(dǎo)致血管痙攣和血小板聚集的關(guān)鍵原因；而CD62p則屬于高度糖基化跨膜蛋白，主要由血小板與內(nèi)皮細胞合成，能夠特異性反映血小板活化狀態(tài)，且表達水平與APACHE-Ⅱ評分呈明顯正相關(guān)［17-18］。本研究中2組病人治療后 TXB2和6-keto-PGF1α水平差異并無統(tǒng)計學(xué)意義；但B組病人治療后CD62p水平顯著低于A組及治療前（P＜0.05），證實低分子肝素在抗血小板活化方面起效更為迅速，有助于降低血小板凝集程度，具有更佳抗凝效果。

以往研究顯示，普通肝素與低分子肝素用于急性肺栓塞抗凝治療在嚴重出血發(fā)生率方面比較無明顯差異［19-20］。本次研究結(jié)果中，2組病人出血事件發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），進一步證實以上觀點。

綜上所述，低分子肝素輔助治療老年重癥CAP病人可顯著降低有創(chuàng)通氣率，改善血氣分析指標，控制病情進展，調(diào)節(jié)凝血功能指標，且未發(fā)生嚴重出血不良事件，價值優(yōu)于普通肝素。