劉海源,雷鑫明

劉海源,義烏市中心醫(yī)院肛腸科 浙江省 義烏市 322000

雷鑫明,義烏市中心醫(yī)院消化內(nèi)科 浙江省 義烏市 322000

核心提要：目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn),立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者具有較好的療效,然而,對于SBRT對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的療效較非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的療效,各研究結(jié)論不一,且對于最佳的放療劑量暫無明確的結(jié)論,有研究發(fā)現(xiàn),提高放療劑量可改善結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后,然而此結(jié)論也存在爭議,本研究在國內(nèi)外多項研究的基礎(chǔ)上,對于SBRT治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移與非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效以及不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效比較進行Meta分析,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

0 引言

結(jié)腸癌非常常見,肺部轉(zhuǎn)移為結(jié)腸癌非常常見的轉(zhuǎn)移方式,結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移在我國非常常見,且確診時已處于晚期,故已失去手術(shù)機會[1].目前國內(nèi)外較多研究發(fā)現(xiàn),立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者較單純放療相比具有較好的療效[2],然而,對于SBRT對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的療效較非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的療效,各研究結(jié)論不一[3],且對于最佳的放療劑量暫無明確的結(jié)論,有研究發(fā)現(xiàn),提高放療劑量可改善結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[4],本研究在國內(nèi)外多項研究的基礎(chǔ)上,對于SBRT治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移與非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效以及不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效比較進行Meta分析,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù)[5].

1 材料和方法

1.1 材料 檢索國內(nèi)外公開數(shù)據(jù)庫,檢索員為2人,檢索的數(shù)據(jù)庫主要包括：國外數(shù)據(jù)庫Embase、PubMed、The Cochrane Library、中文數(shù)據(jù)庫維普數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫,檢索時間范圍為2008-01/2018-12.檢索詞主要為：“Stereotactic Radiotherapy”、“Colorectal Cancer”、“Pulmonary Oligometastases”和“體部立體定向放射治療”、“結(jié)腸癌”、“肺轉(zhuǎn)移”.檢索語種主要為英文和中文并從中多次選擇直至選出最佳的文獻.

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所選擇的研究對象必須確診為除肺癌以外的腫瘤患者,且必須為初診；(2)所選擇的研究對象必須有肺轉(zhuǎn)移；(3) 所選擇對象需排除除體部立體定向放射治療以外的其它治療方式.

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)確診對象包含原發(fā)性肺癌的患者；(2)非初診研究對象；(3)不存在遠處轉(zhuǎn)移的研究對象；(4)觀察指標(biāo)過少,樣本量過小,隨訪時間過短的研究對象.

1.2 方法 由2名研究者以Cochrane系統(tǒng)評價手冊內(nèi)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行篩選和評價并相互核對,若得到的結(jié)論不一致,則進行相互討論或者征求第三方、文獻作者的意見.評價標(biāo)準(zhǔn)主要包括5個方面：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)對研究對象、治療方案實施者、研究結(jié)果測量者采用盲法；(4)實驗類型；(5)對于失訪患者的描述情況.

統(tǒng)計學(xué)處理對于納入的研究對象,用RevMan 5.3進行Meta分析.對于二分類變量而言,采用OR值及其95%CI描述,采用χ2檢驗檢驗各研究間異質(zhì)性,當(dāng)I2＜50%,P＞0.1時,則提示各研究之間異質(zhì)性較低或者異質(zhì)性不存在,此時Meta分析采用固定效應(yīng)模型.然而當(dāng)I2≥50%,P≤0.1時,則提示異質(zhì)性較高,此時Meta分析采用隨機效應(yīng)模型并且需要排除可能影響異質(zhì)性的相關(guān)因素,運用漏斗圖進行偏倚評價.

2 結(jié)果

2.1 文獻搜索結(jié)果和文獻、患者基本情況 按照以上關(guān)鍵詞搜索各個數(shù)據(jù)庫,得出總文獻3021篇,將所有的重復(fù)文獻,會議記錄,系統(tǒng)評價及綜述剔除后得到文獻29篇,再通過文章標(biāo)題、摘要及全文后最終得到14篇文獻[6-19].其中研究1文獻共9篇,結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移組共486例,非結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移組共938例研究對象.其中1篇為非隨機對照實驗.8篇文章質(zhì)量為B級.文獻基本情況詳見表1和表2.研究2中文獻共5篇.其中高劑量放療組共157例,低劑量放療組共185例研究對象.其中2篇為非隨機對照實驗,3篇文章質(zhì)量為B級.文獻基本情況詳見表3和表4.具體文獻搜索過程見流程圖(圖1).

2.2 Meta分析情況 研究1中體部立體定向體部放射治療對兩組患者的療效：對結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移組和非結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移組組間異質(zhì)性檢測得出P= 0.001,I2= 68%,存在異質(zhì)性,則用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示(OR = 2.7,95%CI：1.33-5.50),P= 0.006,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).具體詳見圖2A.漏斗圖提示散點基本對稱并且呈倒漏斗狀分布,故漏斗圖提示無發(fā)表偏倚,具體詳見圖2B.

表1 研究1中文獻基本情況

表2 研究1中患者基本情況

圖1 文獻檢索過程流程圖.

研究2中體部立體定向體部放射治療不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移療效比較：組間異質(zhì)性檢測得出P= 0.22,I2= 31%,不存在異質(zhì)性,則用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示(OR = 0.16,95%CI：0.08-0.32),P＜0.0001,兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).具體詳見圖3,漏斗圖提示散點基本對稱并且呈倒漏斗狀分布,故漏斗圖提示無發(fā)表偏倚,具體詳見圖4.

3 討論

結(jié)腸癌作為最常見的消化道腫瘤之一,其早期臨床表現(xiàn)不明顯,故發(fā)現(xiàn)時往往處于中晚期,這對于結(jié)腸癌的治療帶來極大的困難[20],超過30%的患者在確診時已存在遠處轉(zhuǎn)移,故已失去手術(shù)最佳時機.以往對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者,常用傳統(tǒng)的放療方式,其主要作用于腫瘤細胞內(nèi)部的雙鏈DNA,然而國外多項研究發(fā)現(xiàn)[21-23],提高放療劑量并不能改善患者預(yù)后,且由于其對于正常組織的副作用大,故常用的放療劑量通常在60-70 Gy之間,然而此劑量對于肺部腫瘤的局部控制不佳.

表3 研究2中文獻基本情況

表4 研究2中患者基本情況

現(xiàn)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,SBRT技術(shù)大量應(yīng)用于非小細胞肺癌的患者,SBRT能夠精準(zhǔn)定位于腫瘤組織,通過精確計算,精確治療,能夠最大限度的提升腫瘤區(qū)域內(nèi)部放療劑量,同時能盡量減少對于其余正常組織的影響[24].SBRT 在臨床治療中具有以下優(yōu)點：門診治療、無創(chuàng)、分割次數(shù)減少、提高單次放療劑量,無需鎮(zhèn)靜和麻醉、不影響日常生活[25].現(xiàn)在一度認為對于肺癌的患者可用SBRT代替手術(shù)治療.SBRT同樣應(yīng)用于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者,然而有研究發(fā)現(xiàn)由于結(jié)腸癌組織中乏氧細胞較其他組織多,且乏氧細胞對放射線相對不敏感,故對于SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者較其他部位腫瘤伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效較差[21],然而此結(jié)論存在爭議,且對于最佳的放療劑量暫無明確的結(jié)論,有研究發(fā)現(xiàn),提高放療劑量可改善結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[4],然而此結(jié)論也存在爭議,對于SBRT治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移與非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效以及不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效比較進行Meta分析,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).

本研究共納入14篇文獻,研究1共9篇文獻,結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移組共486例,非結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移組共938例研究對象.Meta分析結(jié)果表明：SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效低于非結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).研究2中文獻共5篇.其中高劑量放療組共157例,低劑量放療組共185例研究對象.Meta分析結(jié)果表明：對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者而言,高劑量的SBRT療效要高于低劑量的SBRT,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).

綜上所述,SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效較非結(jié)腸癌來源的肺轉(zhuǎn)移患者要差,對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者而言,可以通過提高SBRT放療劑量來改善預(yù)后.但是此次研究納入的文獻數(shù)目仍較少,并且大部分研究的質(zhì)量為B級,且無法對每一篇文獻進行進一步的亞組分析,因此希望將來有更多的雙盲、多中心、隨機、大樣本的對照實驗的出現(xiàn).進而為臨床醫(yī)師對結(jié)腸癌的診療提供更好的指導(dǎo).

圖2 立體定向體部放射治療對兩組患者的療效(A)和療效漏斗圖(B).

圖3 立體定向體部放射治療不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移療效比較.

文章亮點

實驗背景

對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者,常用傳統(tǒng)的放療方式,其主要作用于腫瘤細胞內(nèi)部的雙鏈DNA,然而國外多項研究發(fā)現(xiàn),提高放療劑量并不能改善患者預(yù)后,且由于其對于正常組織的副作用大,故常用的放療劑量通常在60-70 Gy之間,然而此劑量對于肺部腫瘤的局部控制不佳.現(xiàn)科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展,立體定向放射治療(stereotactic body radiotherapy,SBRT)技術(shù)大量應(yīng)用于非小細胞肺癌的患者,SBRT同樣應(yīng)用于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者,然而有研究發(fā)現(xiàn)由于結(jié)腸癌組織中乏氧細胞較其他組織多,且乏氧細胞對放射線相對不敏感,故對于SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者較其他部位腫瘤伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效較差,然而此結(jié)論存在爭議,且對于最佳的放療劑量暫無明確的結(jié)論,有研究發(fā)現(xiàn),提高放療劑量可改善結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后,然而此結(jié)論也存在爭議.

圖4 立體定向體部放射治療不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移療效比較漏斗圖.

實驗動機

本研究在國內(nèi)外多項研究的基礎(chǔ)上,對于SBRT治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移與非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效以及不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效比較進行Meta分析,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù),進而給臨床醫(yī)師提供重要指導(dǎo).

實驗?zāi)繕?biāo)

本研究主要的目標(biāo)在于通過搜集國內(nèi)外大量文獻,對于SBRT治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移與非結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效以及不同放療劑量對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的療效比較進行Meta分析,進而提供循證醫(yī)學(xué)相關(guān)的依據(jù).進而對于臨床醫(yī)師在治療結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者上提供重要的參考.

實驗方法

檢索體部立體定向放射治療結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的對照試驗,年限為2008-01/2018-12,以Cochrane系統(tǒng)評價手冊內(nèi)的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)進行篩選和評價,用Revman 5.3軟件進行系統(tǒng)Meta分析.對于二分類變量而言,采用OR值及其95%CI描述,采用χ2檢驗檢驗各研究間異質(zhì)性,運用漏斗圖進行偏倚評價.

實驗結(jié)果

Meta分析結(jié)果表明,SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效低于非結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).研究2中文獻共5篇.其中高劑量放療組共157例,低劑量放療組共185例研究對象.Meta分析結(jié)果表明：對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者而言,高劑量的SBRT療效要高于低劑量的SBRT,二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05).明確SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效較非結(jié)腸癌來源的肺轉(zhuǎn)移患者要差,對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者而言,可以通過提高SBRT放療劑量來改善預(yù)后.進而對于臨床醫(yī)師在治療結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的患者上提供重要的參考.基本達到實驗?zāi)繕?biāo).

實驗結(jié)論

SBRT對于結(jié)腸癌伴肺轉(zhuǎn)移的患者療效較非結(jié)腸癌來源的肺轉(zhuǎn)移患者要差,對于結(jié)腸癌伴肺部轉(zhuǎn)移的患者而言,可以通過提高SBRT放療劑量來改善預(yù)后.對于臨床上對于結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移患者的治療方案選擇有著重要意義.

展望前景

此次研究納入的文獻數(shù)目仍較少,并且大部分研究的質(zhì)量為B級,且無法對每一篇文獻進行進一步的亞組分析,因此希望將來有更多關(guān)于SBRT治療結(jié)腸癌肺轉(zhuǎn)移的雙盲、多中心、隨機、大樣本的對照實驗的出現(xiàn).