覃 川 蔣忠勝 蘇明華 溫小鳳 江建寧,3
(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科,南寧市 530021,電子郵箱:quest2009@126.com;2 廣西柳州市人民醫(yī)院感染病科,柳州市 545006;3 廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,南寧市 530021)
高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)應(yīng)用于臨床后,大多數(shù)HIV感染/AIDS患者體內(nèi)的病毒復(fù)制得到抑制,從而降低了AIDS的發(fā)病率及死亡率[1]。替諾福韋是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中具有代表性的一線抗病毒藥物。2010年我國新修訂的AIDS診療指南及抗病毒治療規(guī)范推薦替諾福韋/齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫/奈韋拉平作為一線抗病毒方案[2-3]。目前,對于含替諾福韋的一線HAART方案的抗病毒療效尚存在爭議。本研究主要探討含替諾福韋的一線HAART方案的療效,分析HAART方案治療失敗的影響因素,以期為國內(nèi)HAART臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。
1.1 臨床資料 選擇2009年12月至2013年8月,在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院AIDS抗病毒治療門診、柳州市人民醫(yī)院感染病科AIDS抗病毒治療門診采用HAART方案治療的409例HIV感染/AIDS患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn):由省級或市級疾控中心經(jīng)過HIV抗體確認(rèn)實(shí)驗(yàn)確診;符合《艾滋病診療指南(2011年版)》[3]中關(guān)于HIV感染或AIDS的診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡≥18歲,接受HAART方案治療≥24個(gè)月,服藥依從性≥95%。排除標(biāo)準(zhǔn):既往接受過HAART方案治療的非初治患者;初始HAART方案不含替諾福韋,但在采用HAART方案治療期間換用包含替諾福韋的一線HAART方案患者。409例患者中,男295例,女114例,年齡(43.0±12.0)歲,無停藥、死亡及其他原因終止治療的病例。以初始HAART方案為替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的169例患者為替諾福韋組,其中,采用替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫方案共168例,替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平方案共1例;以初始HAART方案為齊多夫定/司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的240例患者為非替諾福韋組,其中采用齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平共63例,司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平共66例,齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫共40例,司他夫定+拉米夫定+依非韋倫共71例。兩組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),見表1。
表1 兩組的基線資料比較
注:非婚包括離異、喪偶、未婚、分居;其他傳播途徑包括靜脈吸毒、輸血傳播。
1.2 資料收集 (1)收集所有患者的基線資料,包括一般資料[性別、年齡、婚姻、傳播途徑、臨床分期(世界衛(wèi)生組織分期法)],是否合并HBV感染、HCV感染、結(jié)核病及其他機(jī)會(huì)性感染,基線CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),病毒載量。(2)隨訪資料:HAART啟動(dòng)后,第1年每3個(gè)月檢測1次CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),第2年每6個(gè)月檢測1次CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù);每12個(gè)月檢測1次病毒載量。記錄所有患者治療24個(gè)月內(nèi)的CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量及治療失敗情況。病毒載量采用以10為底的對數(shù)表示,即病毒載量(lg拷貝/mL)=lg實(shí)測病毒載量數(shù)值;某時(shí)點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增幅=(隨訪值-基線值)/基線值×100%。
1.3 治療失敗的標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織的抗病毒治療指南[4],將治療失敗定義為病毒學(xué)和(或)免疫學(xué)失敗。(1)免疫學(xué)失敗:HAART啟動(dòng)后,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)2次低至或低于基線水平,或連續(xù)2次較峰值下降>50%;或HAART時(shí)間≥1年,CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍<100個(gè)/μL。(2)病毒學(xué)失?。篐AART時(shí)間≥6個(gè)月,病毒載量仍>1 000拷貝/mL(1 000拷貝/mL=3 lg拷貝/mL)。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以M(P25,P75)表示,組間比較采用秩和檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn);采用Logistic回歸模型分析HAART治療失敗的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組患者的治療失敗情況比較 治療24個(gè)月內(nèi),共48例患者出現(xiàn)治療失敗,其中病毒學(xué)失敗30例,免疫學(xué)失敗29例,同時(shí)出現(xiàn)免疫學(xué)及病毒學(xué)失敗11例。替諾福韋組的治療失敗率、病毒學(xué)失敗率、免疫學(xué)失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05),見表2。
表2 兩組的治療失敗情況[n(%)]
2.2 治療過程中兩組患者的免疫學(xué)應(yīng)答情況 兩組患者治療后各時(shí)點(diǎn)的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線時(shí)升高,且替諾福韋組在治療第3、6、9、12個(gè)月的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非替諾福韋組(均P<0.05)。兩組治療后各時(shí)點(diǎn)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增幅及CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3~5。
表3 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[M(P25,P75),個(gè)/μL]
注:與基線相比,▲P<0.05。
表4 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線值增幅比較[M(P25,P75),%]
表5 兩組CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[M(P25,P75),個(gè)/μL]
注:與基線比較,▲P<0.05。
2.3 兩組患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況 HAART治療后第12個(gè)月及第24個(gè)月,兩組患者的病毒載量水平均較基線降低(均P<0.05);各時(shí)點(diǎn)兩組患者的病毒載量水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表6。
2.4 HAART治療失敗的影響因素 以性別等基線資料為自變量,以HAART治療失敗與否為因變量,納入Logistic回歸模型分析,變量賦值見表7。結(jié)果顯示,基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、HAART初始方案未包含替諾福韋是HAART治療失敗的危險(xiǎn)因素(均P<0.05),見表8。
表6 兩組患者治療后病毒載量比較[M(P25,P75),lg拷貝/mL]
注:▲與基線比較,P<0.05。
表7 變量賦值表
表8 HAART治療失敗的影響因素
既往研究已證實(shí)了替諾福韋的有效性、持久性以及安全性[5-6]。替諾福韋的耐藥屏障較高,需3種或3種以上胸苷類似物變異才可能引起HIV對替諾福韋耐藥[7],且以替諾福韋為基礎(chǔ)的HAART方案在抑制病毒方面具有明顯優(yōu)勢[6],這使得替諾福韋成為未普及HIV病毒學(xué)檢測地區(qū)首選的一線抗病毒藥物[2]。本研究結(jié)果顯示,替諾福韋組的治療失敗率、病毒學(xué)失敗率、免疫學(xué)失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05);多因素分析結(jié)果顯示,HAART初始方案包含替諾福韋的患者發(fā)生HAART治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)低于不包含替諾福韋的患者(P<0.05)。這提示替諾福韋較其他一線抗病毒藥物更具優(yōu)勢,與相關(guān)研究結(jié)果[8-9]相似,原因考慮與替諾福韋的高耐藥屏障、高效抑制病毒能力、患者的依從性較高有關(guān)。雖然近年來國內(nèi)外關(guān)于含替諾福韋治療方案的病毒學(xué)療效的研究結(jié)果[10-11]不盡相同,但考慮到我國是人口大國,人均資源占有量有限,病毒載量及耐藥檢測未能廣泛普及,因此,在現(xiàn)有條件下替諾福韋仍應(yīng)作為國內(nèi)首選的一線抗病毒藥物。
對于替諾福韋能否更好地改善CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù),目前尚存在爭議。相關(guān)研究結(jié)果顯示,以替諾福韋為基礎(chǔ)的HAART方案在病毒抑制及免疫學(xué)應(yīng)答上均較其他方案更具優(yōu)越性[12-13];另有研究結(jié)果顯示,與含齊多夫定或司他夫定的HAART方案相比,在免疫學(xué)應(yīng)答方面含替諾福韋的HAART方案并無優(yōu)勢[14],這一結(jié)果可能與替諾福韋相關(guān)的特異性淋巴細(xì)胞毒性有關(guān),而這種特異性淋巴細(xì)胞毒性在替諾福韋與去羥肌酐合用時(shí)更明顯[15]。本研究中,治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均均較基線升高,而在治療第3、6、9、12個(gè)月時(shí),替諾福韋組的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非替諾福韋組,與相關(guān)研究結(jié)果[12]相似,提示在HAART啟動(dòng)12個(gè)月內(nèi),在改善CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)方面,含替諾福韋的一線HAART方案效果優(yōu)于不含替諾福韋的HAART方案。同時(shí),治療12、24個(gè)月時(shí)兩組病毒載量水平幾乎均在檢出限下。以上結(jié)果對于基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下的抗病毒初治AIDS患者,均具有積極的臨床意義。另外,本研究結(jié)果顯示,治療后各時(shí)間點(diǎn)、兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增幅百分比比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05),可能是因?yàn)樵诓煌瑮l件下,替諾福韋的特異性淋巴細(xì)胞毒性對CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響程度不同有關(guān)。
感染HIV后,體內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞可大量增殖、活化以發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。治療開始后,隨著病毒載量的下降及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的回升,CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)可逐漸下降[16]。本研究中,治療后各時(shí)點(diǎn)兩組患者的CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線時(shí)升高(均P<0.05),且持續(xù)處于相對穩(wěn)定狀態(tài),并未觀察到其呈先升高后下降并逐漸回落的變化趨勢,這表明應(yīng)用含替諾福韋的HAART方案后患者CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍未能隨病毒復(fù)制的抑制而相應(yīng)下降。有學(xué)者指出,CD8+T淋巴細(xì)胞的恢復(fù),可能與胸腺產(chǎn)生兩類細(xì)胞的速率,兩類細(xì)胞增殖和凋亡的速度,CD8+T淋巴細(xì)胞向記憶性細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān);同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間延長,人類白細(xì)胞抗原DR+CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的回落較CD38+CD8+T淋巴細(xì)胞更明顯[17-18]。因此,筆者認(rèn)為單純比較外周血CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化不夠準(zhǔn)確,應(yīng)結(jié)合人類白細(xì)胞抗原DR、CD38等相關(guān)活化分子的表達(dá)水平,需要更長的隨訪時(shí)間來評估替諾福韋與其他抗病毒藥物對CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。
綜上所述,采用含替諾福韋的一線HAART方案可減少HAART治療失敗的發(fā)生,并可在較短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)免疫重建,在治療應(yīng)答方面優(yōu)于不含替諾福韋的一線HAART方案。本研究為回顧性研究,僅按臨床治療進(jìn)行分組,因此在評估含替諾福韋方案對患者病毒學(xué)、免疫學(xué)應(yīng)答方面可能產(chǎn)生偏倚,有待進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)來提高評估的準(zhǔn)確性。