覃 川 蔣忠勝 蘇明華 溫小鳳 江建寧,3

(1 廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院感染性疾病科，南寧市 530021，電子郵箱：quest2009@126.com；2 廣西柳州市人民醫(yī)院感染病科，柳州市 545006；3 廣西艾滋病防治研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，南寧市 530021)

高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy,HAART)應(yīng)用于臨床后，大多數(shù)HIV感染/AIDS患者體內(nèi)的病毒復(fù)制得到抑制，從而降低了AIDS的發(fā)病率及死亡率[1]。替諾福韋是核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑中具有代表性的一線抗病毒藥物。2010年我國(guó)新修訂的AIDS診療指南及抗病毒治療規(guī)范推薦替諾福韋/齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫/奈韋拉平作為一線抗病毒方案[2-3]。目前，對(duì)于含替諾福韋的一線HAART方案的抗病毒療效尚存在爭(zhēng)議。本研究主要探討含替諾福韋的一線HAART方案的療效，分析HAART方案治療失敗的影響因素，以期為國(guó)內(nèi)HAART臨床實(shí)踐提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2009年12月至2013年8月，在廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院AIDS抗病毒治療門診、柳州市人民醫(yī)院感染病科AIDS抗病毒治療門診采用HAART方案治療的409例HIV感染/AIDS患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：由省級(jí)或市級(jí)疾控中心經(jīng)過HIV抗體確認(rèn)實(shí)驗(yàn)確診；符合《艾滋病診療指南(2011年版)》[3]中關(guān)于HIV感染或AIDS的診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡≥18歲，接受HAART方案治療≥24個(gè)月，服藥依從性≥95%。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往接受過HAART方案治療的非初治患者；初始HAART方案不含替諾福韋，但在采用HAART方案治療期間換用包含替諾福韋的一線HAART方案患者。409例患者中，男295例，女114例，年齡(43.0±12.0)歲，無停藥、死亡及其他原因終止治療的病例。以初始HAART方案為替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的169例患者為替諾福韋組，其中，采用替諾福韋+拉米夫定+依非韋倫方案共168例，替諾福韋+拉米夫定+奈韋拉平方案共1例；以初始HAART方案為齊多夫定/司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平/依非韋倫的240例患者為非替諾福韋組，其中采用齊多夫定+拉米夫定+奈韋拉平共63例，司他夫定+拉米夫定+奈韋拉平共66例，齊多夫定+拉米夫定+依非韋倫共40例，司他夫定+拉米夫定+依非韋倫共71例。兩組患者的基線資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1 兩組的基線資料比較

注：非婚包括離異、喪偶、未婚、分居；其他傳播途徑包括靜脈吸毒、輸血傳播。

1.2 資料收集 (1)收集所有患者的基線資料，包括一般資料[性別、年齡、婚姻、傳播途徑、臨床分期(世界衛(wèi)生組織分期法)]，是否合并HBV感染、HCV感染、結(jié)核病及其他機(jī)會(huì)性感染，基線CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，病毒載量。(2)隨訪資料：HAART啟動(dòng)后，第1年每3個(gè)月檢測(cè)1次CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，第2年每6個(gè)月檢測(cè)1次CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；每12個(gè)月檢測(cè)1次病毒載量。記錄所有患者治療24個(gè)月內(nèi)的CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、病毒載量及治療失敗情況。病毒載量采用以10為底的對(duì)數(shù)表示，即病毒載量(lg拷貝/mL)=lg實(shí)測(cè)病毒載量數(shù)值；某時(shí)點(diǎn)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增幅=(隨訪值-基線值)/基線值×100%。

1.3 治療失敗的標(biāo)準(zhǔn) 參照世界衛(wèi)生組織的抗病毒治療指南[4]，將治療失敗定義為病毒學(xué)和(或)免疫學(xué)失敗。(1)免疫學(xué)失?。篐AART啟動(dòng)后，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)連續(xù)2次低至或低于基線水平，或連續(xù)2次較峰值下降>50%；或HAART時(shí)間≥1年，CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍<100個(gè)/μL。(2)病毒學(xué)失敗：HAART時(shí)間≥6個(gè)月，病毒載量仍>1 000拷貝/mL(1 000拷貝/mL=3 lg拷貝/mL)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以M(P25，P75)表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Logistic回歸模型分析HAART治療失敗的影響因素。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的治療失敗情況比較 治療24個(gè)月內(nèi)，共48例患者出現(xiàn)治療失敗，其中病毒學(xué)失敗30例，免疫學(xué)失敗29例，同時(shí)出現(xiàn)免疫學(xué)及病毒學(xué)失敗11例。替諾福韋組的治療失敗率、病毒學(xué)失敗率、免疫學(xué)失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05)，見表2。

表2 兩組的治療失敗情況[n(%)]

2.2 治療過程中兩組患者的免疫學(xué)應(yīng)答情況 兩組患者治療后各時(shí)點(diǎn)的CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線時(shí)升高，且替諾福韋組在治療第3、6、9、12個(gè)月的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非替諾福韋組(均P<0.05)。兩組治療后各時(shí)點(diǎn)的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增幅及CD8+T細(xì)胞計(jì)數(shù)比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表3～5。

表3 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[M(P25，P75),個(gè)/μL]

注：與基線相比，▲P<0.05。

表4 兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)較基線值增幅比較[M(P25，P75),%]

表5 兩組CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)比較[M(P25，P75),個(gè)/μL]

注：與基線比較，▲P<0.05。

2.3 兩組患者的病毒學(xué)應(yīng)答情況 HAART治療后第12個(gè)月及第24個(gè)月，兩組患者的病毒載量水平均較基線降低(均P<0.05)；各時(shí)點(diǎn)兩組患者的病毒載量水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。見表6。

2.4 HAART治療失敗的影響因素 以性別等基線資料為自變量，以HAART治療失敗與否為因變量，納入Logistic回歸模型分析，變量賦值見表7。結(jié)果顯示，基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、HAART初始方案未包含替諾福韋是HAART治療失敗的危險(xiǎn)因素(均P<0.05)，見表8。

表6 兩組患者治療后病毒載量比較[M(P25，P75),lg拷貝/mL]

注：▲與基線比較，P<0.05。

表7 變量賦值表

表8 HAART治療失敗的影響因素

3 討 論

既往研究已證實(shí)了替諾福韋的有效性、持久性以及安全性[5-6]。替諾福韋的耐藥屏障較高，需3種或3種以上胸苷類似物變異才可能引起HIV對(duì)替諾福韋耐藥[7]，且以替諾福韋為基礎(chǔ)的HAART方案在抑制病毒方面具有明顯優(yōu)勢(shì)[6]，這使得替諾福韋成為未普及HIV病毒學(xué)檢測(cè)地區(qū)首選的一線抗病毒藥物[2]。本研究結(jié)果顯示，替諾福韋組的治療失敗率、病毒學(xué)失敗率、免疫學(xué)失敗率均低于非替諾福韋組(均P<0.05)；多因素分析結(jié)果顯示，HAART初始方案包含替諾福韋的患者發(fā)生HAART治療失敗的風(fēng)險(xiǎn)低于不包含替諾福韋的患者(P<0.05)。這提示替諾福韋較其他一線抗病毒藥物更具優(yōu)勢(shì)，與相關(guān)研究結(jié)果[8-9]相似，原因考慮與替諾福韋的高耐藥屏障、高效抑制病毒能力、患者的依從性較高有關(guān)。雖然近年來國(guó)內(nèi)外關(guān)于含替諾福韋治療方案的病毒學(xué)療效的研究結(jié)果[10-11]不盡相同，但考慮到我國(guó)是人口大國(guó)，人均資源占有量有限，病毒載量及耐藥檢測(cè)未能廣泛普及，因此，在現(xiàn)有條件下替諾福韋仍應(yīng)作為國(guó)內(nèi)首選的一線抗病毒藥物。

對(duì)于替諾福韋能否更好地改善CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)，目前尚存在爭(zhēng)議。相關(guān)研究結(jié)果顯示，以替諾福韋為基礎(chǔ)的HAART方案在病毒抑制及免疫學(xué)應(yīng)答上均較其他方案更具優(yōu)越性[12-13]；另有研究結(jié)果顯示，與含齊多夫定或司他夫定的HAART方案相比，在免疫學(xué)應(yīng)答方面含替諾福韋的HAART方案并無優(yōu)勢(shì)[14]，這一結(jié)果可能與替諾福韋相關(guān)的特異性淋巴細(xì)胞毒性有關(guān)，而這種特異性淋巴細(xì)胞毒性在替諾福韋與去羥肌酐合用時(shí)更明顯[15]。本研究中，治療后各時(shí)間點(diǎn)兩組的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均均較基線升高，而在治療第3、6、9、12個(gè)月時(shí)，替諾福韋組的CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)高于非替諾福韋組，與相關(guān)研究結(jié)果[12]相似，提示在HAART啟動(dòng)12個(gè)月內(nèi)，在改善CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)方面，含替諾福韋的一線HAART方案效果優(yōu)于不含替諾福韋的HAART方案。同時(shí)，治療12、24個(gè)月時(shí)兩組病毒載量水平幾乎均在檢出限下。以上結(jié)果對(duì)于基線CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低下的抗病毒初治AIDS患者，均具有積極的臨床意義。另外，本研究結(jié)果顯示，治療后各時(shí)間點(diǎn)、兩組CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的增幅百分比比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，可能是因?yàn)樵诓煌瑮l件下，替諾福韋的特異性淋巴細(xì)胞毒性對(duì)CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響程度不同有關(guān)。

感染HIV后，體內(nèi)CD8+T淋巴細(xì)胞可大量增殖、活化以發(fā)揮其細(xì)胞毒性作用。治療開始后，隨著病毒載量的下降及CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的回升，CD8+T淋巴細(xì)胞數(shù)可逐漸下降[16]。本研究中，治療后各時(shí)點(diǎn)兩組患者的CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)均較基線時(shí)升高(均P<0.05)，且持續(xù)處于相對(duì)穩(wěn)定狀態(tài)，并未觀察到其呈先升高后下降并逐漸回落的變化趨勢(shì)，這表明應(yīng)用含替諾福韋的HAART方案后患者CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍未能隨病毒復(fù)制的抑制而相應(yīng)下降。有學(xué)者指出，CD8+T淋巴細(xì)胞的恢復(fù)，可能與胸腺產(chǎn)生兩類細(xì)胞的速率，兩類細(xì)胞增殖和凋亡的速度，CD8+T淋巴細(xì)胞向記憶性細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)；同時(shí)發(fā)現(xiàn)隨著治療時(shí)間延長(zhǎng)，人類白細(xì)胞抗原DR+CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的回落較CD38+CD8+T淋巴細(xì)胞更明顯[17-18]。因此，筆者認(rèn)為單純比較外周血CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的變化不夠準(zhǔn)確，應(yīng)結(jié)合人類白細(xì)胞抗原DR、CD38等相關(guān)活化分子的表達(dá)水平，需要更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來評(píng)估替諾福韋與其他抗病毒藥物對(duì)CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響。

綜上所述，采用含替諾福韋的一線HAART方案可減少HAART治療失敗的發(fā)生，并可在較短時(shí)間內(nèi)促進(jìn)免疫重建，在治療應(yīng)答方面優(yōu)于不含替諾福韋的一線HAART方案。本研究為回顧性研究，僅按臨床治療進(jìn)行分組，因此在評(píng)估含替諾福韋方案對(duì)患者病毒學(xué)、免疫學(xué)應(yīng)答方面可能產(chǎn)生偏倚，有待進(jìn)一步優(yōu)化研究設(shè)計(jì)來提高評(píng)估的準(zhǔn)確性。