李盡義，賈東佩，任應(yīng)國(guó)，樊書領(lǐng)，徐明超，李春雷，張保朝

(南陽(yáng)市中心醫(yī)院/鄭州大學(xué)附屬南陽(yáng)醫(yī)院神經(jīng)康復(fù)科，河南 南陽(yáng) 473000)

近年來(lái)，急性腦梗死（acute cerebral infarction，ACI）的發(fā)生率或者病死率等流行病學(xué)指標(biāo)一直維持在較高水平，相關(guān)研究證實(shí)，ACI的發(fā)病率可達(dá)252～727/10萬(wàn)人左右[1]。同時(shí)ACI的發(fā)生能夠?qū)е禄颊哌h(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥的發(fā)生[2]。

生物學(xué)因子濃度的改變，能夠在心腦血管性疾病的發(fā)生和病情進(jìn)展過程中發(fā)揮重要作用，其可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、加劇氧化應(yīng)激功能障礙等，促進(jìn)心腦血管疾病臨床預(yù)后的惡化。氧化性低密度脂蛋白 （oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）能夠通過影響到脂蛋白代謝的紊亂，促進(jìn)低密度脂蛋白對(duì)于腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和浸潤(rùn)，加劇粥樣斑塊的形成[3]；妊娠相關(guān)血漿蛋白A（pregnancy-associated plasma protein A，PAPP-A）的表達(dá)能夠影響到氧化自由基的損傷，促進(jìn)氧自由基對(duì)于粥樣斑塊穩(wěn)定性的破壞，導(dǎo)致繼發(fā)性的血栓形成和脫落[4]；同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）能夠影響到氧化應(yīng)激性損傷過程，促進(jìn)胱氨酸的代謝障礙，加劇血管內(nèi)皮的凋亡[5]。為了揭示ox-LDL、PAPP-A、HCY 等與 ACI的病情關(guān)系，從而為臨床上ACI患者的病情評(píng)估及臨床預(yù)后隨訪提供參考，本次研究選取我院2014年1月-2016年1月確診的ACI患者90例，揭示了相關(guān)指標(biāo)的表達(dá)特點(diǎn)及其與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分、頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系。

1 資料與方法

1．1 臨床資料 選取我院2014年1月-2016年1月確診的ACI患者90例為ACI組、選取年齡、性別與之匹配的非ACI對(duì)象90例為對(duì)照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ACI患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考1995年全國(guó)第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的標(biāo)準(zhǔn)；⑵患者入院后經(jīng)頭顱CT、CTA、MRI檢測(cè)確診；⑶對(duì)照組為住院治療的非ACI患者；⑷獲得研究對(duì)象的知情同意及醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴惡性腫瘤；⑵腦出血；⑶顱內(nèi)占位性病變；⑷顱腦外傷病史；⑸癡呆、精神疾病。ACI組，年齡 56～82 歲，平均為 66．8±7．4 歲，男性46例、女性44例，合并高血壓42例、糖尿病28例、冠心病14例；吸煙史32例、飲酒36例。對(duì)照組， 年齡 55～82 歲， 平均為 67．3±8．2 歲， 男性 49例、女性41例，合并高血壓38例、糖尿病26例、冠心病9例；吸煙史34例、飲酒33例。兩組研究對(duì)象的年齡、性別、合并疾病、吸煙及飲酒情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0．05）。

1．2 指標(biāo)檢測(cè)方法 入院后6～8h內(nèi)采集空腹靜脈血約5ml并分作兩份，一份自然抗凝后以3000r/min離心10min，取上清液采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中ox-LDL、PAPP-A水平，檢測(cè)試劑盒購(gòu)自北京中杉金橋生物有限公司；另一份置于枸櫞酸鈉抗凝管內(nèi)，加入HCY檢測(cè)試劑盒后，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)HCY水平，試劑盒購(gòu)自上海奧普生物醫(yī)藥有限公司。

1．3 頸動(dòng)脈超聲檢查 采用美國(guó)飛利浦公司生產(chǎn)的Iu22型彩色多普勒超聲診斷系列儀器進(jìn)行診斷，寬頻變頻線陣探頭頻率為 6．5～7．5MHz。檢測(cè)ACI患者的頸動(dòng)脈，頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度 （IMT）＜1．0mm 為正常、IMT≥1．0mm 為增厚，IMT≥1．5mm為斑塊形成。

1．4 NIHSS評(píng)分分組 神經(jīng)功能缺損評(píng)分采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損量表（NIHSS）進(jìn)行測(cè)定；NIHSS：0～1分為表示患者神經(jīng)功能完全正?；蚧菊＃?～4分為表示患者神經(jīng)功能輕度缺損，5～15分為表示患者神經(jīng)功能中度缺損，16～20分為表示患者神經(jīng)功能中重度缺損，＞20分表示患者神經(jīng)功能重度缺損。NIHSS評(píng)分由我院神經(jīng)內(nèi)科2位副主任醫(yī)生分別對(duì)患者進(jìn)行盲法評(píng)分，取兩位醫(yī)生的平均分作為患者的NIHSS評(píng)分。

1．5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 計(jì)量數(shù)據(jù)表述采用（x±s）表示，兩組間計(jì)量數(shù)據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用t檢驗(yàn)，三組間計(jì)量數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析采用單因素方差分析法、組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)；P值＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，統(tǒng)計(jì)軟件采用 SPSS 16．0版本。

2 結(jié)果

2．1 兩組研究對(duì)象的血清 ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD比較比較 ACI組患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY 顯著的高于對(duì)照組（P＜0．05），ACI組患者的 FMD 顯著的低于對(duì)照組（P＜0．05）；見表 1。

2．2 不同 IMT厚度的 ACI患者的血清 ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD比較比較 頸動(dòng)脈斑塊組的血清 ox-LDL、PAPP-A、HCY顯著的高于 IMT增厚組、IMT 正常組（P＜0．05），頸動(dòng)脈斑塊組的 FMD 顯著的低于 IMT 增厚組、IMT 正常組 （P＜0．05）；IMT增厚組的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY顯著的高于IMT 正常組 （P＜0．05），IMT 增厚組的 FMD 顯著的低于 IMT 正常組（P＜0．05）；見表 2。

表1 兩組研究對(duì)象的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD比較比較

表1 兩組研究對(duì)象的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD比較比較

ox-LDL（μg/L）PAPP-A（Miu/L）HCY（μmmol/L）FMD（%）544．2±147．4 332．6±85．6 20．516 0．000 7．55±2．65 3．82±0．91 12．629 0．000 18．64±6．11 12．40±3．74 8．263 0．000 5．57±0．88 9．42±1．96-17．000 0．000組別 n ACI組對(duì)照組t值P值90 90

表2 不同IMT厚度的ACI患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD 比較比較

表2 不同IMT厚度的ACI患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD 比較比較

注：與頸動(dòng)脈斑塊組比較 *P＜0．05，與 IMT 增厚比較 #P＜0．05。

ox-LDL（μg/L）PAPP-A（Miu/L）HCY（μmmol/L）FMD（%）629．8±128．4 540．1±118．3*389．1±98．6*#29．863 0．000 8．67±2．43 7．63±2．15*5．29±2．09*#18．775 0．000 24．87±5．08 18．15±5．20*15．14±4．98*#23．385 0．000 4．87±0．65 5．32±0．79*7．26±0．82*#27．853 0．000 IMT分組 n頸動(dòng)脈斑塊IMT增厚IMT正常F值P值28 49 13

2．3 不同NIHSS評(píng)分的ACI患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD比較比較 中重度組的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY顯著的高于輕度組和中度組（P＜0．05），頸動(dòng)脈斑塊組的 FMD 顯著的低于輕度組和中度組 （P＜0．05）； 中度組的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY 顯著的高于輕度組（P＜0．05），中度組的 FMD 顯著的低于輕度組（P＜0．05）；見表 3。

表3 不同NIHSS評(píng)分的ACI患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD 比較比較

表3 不同NIHSS評(píng)分的ACI患者的血清ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD 比較比較

注：與輕度組比較 *P＜0．05，與中度組比較 #P＜0．05。

ox-LDL（μg/L）PAPP-A（Miu/L）HCY（μmmol/L）FMD（%）629．8±128．4 540．1±118．3*389．1±98．6*#29．863 0．000 8．67±2．43 7．63±2．15*5．29±2．09*#18．775 0．000 24．87±5．08 18．15±5．20*15．14±4．98*#23．385 0．000 4．87±0．65 5．32±0．79*7．26±0．82*#27．853 0．000 IMT分組 n頸動(dòng)脈斑塊IMT增厚IMT正常F值P值28 49 13

3 討論

ACI等是促進(jìn)患者病情持續(xù)性進(jìn)展，導(dǎo)致患者病死率上升的重要因素。腦血管內(nèi)皮細(xì)胞的病變或者動(dòng)脈粥樣硬化等，能夠通過促進(jìn)血栓的形成或者栓塞的發(fā)生，提高ACI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[6]。臨床上ACI的治療總體有效率較低，常規(guī)藥物或者介入等方式治療后的病情緩解率不足30%[7，8]。在診斷方面，雖然多層螺旋CT或動(dòng)脈造影檢查等，能夠較為理想地評(píng)估患者ACI的病情，但其費(fèi)用較高，操作不方面，難以在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)廣泛開展。而血清學(xué)指標(biāo)的研究，能夠?yàn)槟X血管疾病的病情評(píng)估或者早期診斷提供參考，并能夠?yàn)锳CI的臨床診療提供新的途徑和靶點(diǎn)。

ox-LDL能夠調(diào)控血脂的代謝，增加低密度脂蛋白的水平，促進(jìn)泡沫細(xì)胞等的沉積，促進(jìn)血管內(nèi)皮下組織的增生及脂肪化等病理改變，促進(jìn)粥樣硬化斑塊的形成及ACI的發(fā)生[9]；HCY對(duì)于氧化應(yīng)激過程的調(diào)控作用，能夠增加氧化自由基對(duì)于腦血管內(nèi)皮的損傷，增加局部血流灌注障礙的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[10，11]；PAPP-A參與到了腦組織基質(zhì)的分解代謝過程中，PAPP-A的高表達(dá)能夠?qū)е禄颊呔植磕X組織的炎癥反應(yīng)范圍的擴(kuò)散，增加缺血再灌注損傷的嚴(yán)重程度，同時(shí)相關(guān)基礎(chǔ)領(lǐng)域的研究還證實(shí)，PAPP-A能夠在一定程度上反映患者體內(nèi)炎癥反應(yīng)的程度，PAPP-A的上升能夠?qū)е禄颊唧w內(nèi)的單核細(xì)胞或者中性粒細(xì)胞對(duì)于腦組織浸潤(rùn)風(fēng)險(xiǎn)的增加[4]。

在本次研究中，可以發(fā)現(xiàn)ox-LDL、PAPP-A、HCY等因子的表達(dá)濃度均明顯的上升，較非ACI患者顯著的上調(diào)，差異較為明顯，提示了ox-LDL、PAPP-A、HCY等均影響到了ACI的病情進(jìn)展過程，從原因上分析，一般認(rèn)為ox-LDL、PAPP-A、HCY的異常表達(dá)主要通過下列機(jī)制促進(jìn)ACI的發(fā)生和病情進(jìn)展[12，13]：⑴ox-LDL能夠促進(jìn)低密度脂蛋白對(duì)于腦血管內(nèi)皮下組織的浸潤(rùn)，促進(jìn)局部泡沫細(xì)胞的沉積和斑塊的形成；⑵PAPP-A的表達(dá)能夠誘導(dǎo)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)，促進(jìn)其對(duì)于血管內(nèi)皮細(xì)胞的損傷和血管平滑肌的痙攣；⑶HCY的上調(diào)能夠?qū)е履X血管粥樣斑塊不穩(wěn)定性的增加，提高血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。祁景等[14]研究者分析認(rèn)為在ACI患者中，HCY的濃度可平均上升27%以上，同時(shí)在腦功能評(píng)分較差或者病死率較高的ACI患者中，HCY的上升可進(jìn)一步增強(qiáng)。血管內(nèi)徑變化率（FMD）是評(píng)估血管壁彈性及血管病變的重要指標(biāo)，在斑塊形成及粥樣硬化發(fā)生的過程中，血管壁的順應(yīng)性及生理性運(yùn)動(dòng)能力均顯著的下降，進(jìn)而導(dǎo)致FMD的下降，本研究中ACI組患者的FMD明顯低于非ACI組，差異較為明顯，提示了ACI患者的血管特征性的改變。在不同的血管病變程度中，可以發(fā)現(xiàn)在頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度（IMT）正常、IMT上升及血管粥樣斑塊組患者中，ox-LDL、PAPP-A、HCY的表達(dá)具有逐漸上升的趨勢(shì)，而FMD可逐漸下降，這些均提示了不同血清學(xué)因子指標(biāo)與ACI患者的病情關(guān)系，這主要由于ox-LDL、PAPP-A、HCY等均能夠影響到腦血管內(nèi)皮的損傷，加劇巨噬細(xì)胞在內(nèi)皮下的沉積和斑塊的形成。但部分研究者[15]并不認(rèn)為HCY的表達(dá)與ACI患者的腦血管病變程度有關(guān)，存在如此差異的原因考慮可能與ACI患者的臨床病情的差異較大、HCY指標(biāo)的檢測(cè)時(shí)機(jī)的不同有關(guān)。最后，本次研究發(fā)現(xiàn)在不同的腦功能評(píng)分中，ox-LDL、PAPP-A、HCY可隨著腦功能惡化的加劇而上升，而FMD可隨著腦功能惡化的加劇而下降，進(jìn)一步提示了ox-LDL、PAPP-A、HCY、FMD等與ACI的病情關(guān)系，這主要由于多種指標(biāo)均能夠?qū)е卵軆?nèi)的損傷，加劇脂質(zhì)的沉積等，進(jìn)而促進(jìn)腦血管粥樣硬化的形成和血管的狹窄。

綜上所述，ACI患者血清 ox-LDL、PAPP-A、HCY的表達(dá)明顯上升，而FMD明顯下調(diào)，同時(shí)不同的因子均與患者頸動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)功能缺損程度有關(guān)。