劉達(dá) 楊紅忠

最早在1960年，MRSA就被認(rèn)定為引起社區(qū)或者醫(yī)院感染的一個確切病原菌，其導(dǎo)致的感染發(fā)病率及病死率極高[1]。在亞洲，大約13%的院內(nèi)獲得性肺炎以MRSA為主要致病菌[2]，稱之為醫(yī)療機構(gòu)獲得性 MRSA（Health care ascociated MRSA，HA-MRSA）。然而在我國，CA-MRSA的發(fā)病率極低，有關(guān)病例報道及臨床研究相對少見。國內(nèi)一些三甲醫(yī)院院內(nèi)調(diào)查研究表明，在北京以及其他省份，CA-MRSA引起的皮膚軟組織感染發(fā)病率為1.1%～4.0%[3]。但我國因缺乏系統(tǒng)的流行病學(xué)研究以及對這種具有嚴(yán)重致病性病原菌的認(rèn)識尚不深刻，導(dǎo)致其真實的發(fā)病率并不確定。CA-MRSA與HA-MRSA具有不一樣的基因背景，兩者導(dǎo)致的感染也各有特點。CA-MRSA較HA-MRSA雖然發(fā)病率低，但毒力更強，更具致死性。對于高?；颊叩牟≡治觯幢慊颊邅碜杂谏鐓^(qū)，既往體健，CAMRSA也需要被考慮。同時，我們對該類疾病的認(rèn)識以及在早期做出合適的醫(yī)療決策對于拯救生命也至關(guān)重要。我院收治1例青少年患者，因外傷后感染CA-MRSA導(dǎo)致復(fù)雜性菌血癥，引起皮膚軟組織炎、骨髓炎、膿胸以及壞死性肺炎、膿毒性肺栓塞，病程長，治療曲折，但最后痊愈出院，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 病史患者男，16歲，因高熱、胸痛、咳血痰、呼吸窘迫、意識障礙收住我院呼吸重癥監(jiān)護(hù)室?；颊?周前高處墜落傷及右下肢，給予局部草藥外敷以及夾板外固定。3天后，患者出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛、咳血痰，在外院考慮肺結(jié)核，予以異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺抗結(jié)核治療。1周后，患者癥狀加重，出現(xiàn)呼吸窘迫、意識障礙收入院。

1.2 治療經(jīng)過入院查體：體溫40.0℃，心率140次/min，呼吸頻率35次/min，血壓93/56mmHg，血氧飽和度85%。右膝關(guān)節(jié)局部皮膚破潰，活動受限。雙肺可聞及濕啰音。心臟無雜音，腹軟無壓痛，肝區(qū)、腎區(qū)無叩痛。病理征陰性。入院后實驗室檢查：白細(xì)胞38.53×109/L，降鈣素原13.78mg/ml。立即予以無創(chuàng)機械通氣，萬古霉素聯(lián)合亞胺培南西司他丁鈉抗感染。CT提示雙肺高密度團(tuán)塊樣實變影伴有空洞形成，雙側(cè)胸腔積液（見圖1）。右下肢MRI提示化膿性骨髓炎及軟組織腫脹（見圖2）。右下肢穿刺膿液以及血培養(yǎng)結(jié)果均為MRSA，對利奈唑胺、利福平以及萬古霉素敏感（MIC＜0.5）。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果對該患者診斷為CA-MRSA引起復(fù)雜性血流感染，包括皮膚軟組織感染、骨髓炎、肺炎以及膿胸。萬古霉素作為初始治療依舊保留，第7天因患者全身炎癥反應(yīng)重，將亞胺培南西司他丁鈉改為利奈唑胺。與此同時，骨科先后3次對患肢進(jìn)行清創(chuàng)引流。胸外科行雙側(cè)胸腔閉式引流術(shù)，反復(fù)尿激酶及碳酸氫鈉進(jìn)行胸腔內(nèi)沖洗。雖然患者1周后白細(xì)胞、降鈣素原等炎性指標(biāo)恢復(fù)正常，但仍持續(xù)高熱。萬古霉素每日劑量達(dá)到4.0g，但其谷濃度依舊遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于美國感染病學(xué)會（Infectious Diseases Society of America，IDSA）推薦對于復(fù)雜性血流感染，萬古霉素谷濃度應(yīng)達(dá)到15～20mg/L的標(biāo)準(zhǔn)。第3周，將萬古霉素的給藥方式由間斷靜脈輸注改為持續(xù)靜脈輸注，血藥濃度在改變給藥方式后第3天達(dá)到23.5mg/L。1個月后，患者臨床癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，炎癥指標(biāo)恢復(fù)正常，體溫在入院第42天恢復(fù)正常。經(jīng)過兩個月的治療，患者復(fù)查肺部CT，雙肺病變較前明顯吸收好轉(zhuǎn)，雙側(cè)胸腔積液消失（見圖3）。停用萬古霉素改為利奈唑胺單藥口服作為序貫治療，患者好轉(zhuǎn)出院。

圖1 患者入院CT

圖2 患者右下肢MRI

圖3 患者出院前復(fù)查肺部CT

2 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

CA-MRSA引起的感染傳統(tǒng)定義為社區(qū)始發(fā)，既往沒有手術(shù)、MRSA感染或定植、入住醫(yī)療衛(wèi)生護(hù)理機構(gòu)、經(jīng)皮植入醫(yī)療裝置及導(dǎo)管、透析病史，入院48h內(nèi)發(fā)生的感染。對非β內(nèi)酰胺類抗生素敏感，攜帶SCCmecⅣ或V基因，而這些基因被看做是CA-MRSA的特征性標(biāo)志。CA-MRSA也常攜帶lukSF-PV基因，編碼殺白細(xì)胞毒素，引起白細(xì)胞減少、壞死性肺炎[4]。Gillet等[5]比較了產(chǎn)殺白細(xì)胞毒素的金葡菌和不產(chǎn)殺白細(xì)胞毒素的金葡菌引起的肺炎，48h生存率截然不同。感染前者僅有63%的患者存活，感染后者的存活率高達(dá)94%。與一些發(fā)達(dá)國家不同，亞洲的CA-MRSA菌株具有較多基因背景，主要克隆株尚不明確，但中國目前發(fā)現(xiàn)最多的為序列121型[6，7]。CA-MRSA常感染既往體健的年輕人群，是引起皮膚軟組織感染、復(fù)雜性血流感染、嚴(yán)重壞死性社區(qū)獲得性肺炎的一種重要致病菌。一項薈萃分析從社區(qū)水平調(diào)查太平洋地區(qū)人群CA-MRSA攜帶流行情況，在印度為16.5%～23.5%，越南為7.9%。6歲以下兒童為0.5%～40.3%，家庭成員為13.0%～26.4%[8]。密切接觸患者身體和污染物是CA-MRSA的主要傳播方式，對于公共衛(wèi)生機構(gòu)，對CA-MRSA暴發(fā)的警惕和迅速應(yīng)對至關(guān)重要。

不同于HA-MRSA，CA-MRSA主要感染兒童、既往體健的人群，如囚犯、運動員、軍人、流浪者、艾滋病或流感患者、牲畜工作者等。CA-MRSA引起的感染通常表現(xiàn)為皮膚軟組織感染和壞死性肺炎[9]，雖然其毒力強，致死性高，但仍對除β內(nèi)酰胺類以外絕大多數(shù)抗菌藥物敏感。

對于臨床醫(yī)生，治療嚴(yán)重的MRSA感染具有挑戰(zhàn)性，最合理的用藥仍飽受爭議。主要用于治療MRSA的抗生素有萬古霉素、達(dá)托霉素、替考拉寧、利奈唑胺、克林霉素等。雖然萬古霉素最小抑菌濃度逐年升高，組織穿透力低，殺菌效果緩慢，血藥濃度不穩(wěn)定，但仍是治療MRSA最經(jīng)典的藥物。對于MRSA引起的成人菌血癥，美國感染病學(xué)會及歐洲臨床微生物與感染病學(xué)會均推薦萬古霉素為一線用藥。在很多醫(yī)療機構(gòu)，萬古霉素相比達(dá)托霉素因治療藥費低，效果確切，仍作為臨床醫(yī)生的首選。但近些年來，萬古霉素治療MRSA失敗的報道日益增多。研究發(fā)現(xiàn)萬古霉素治療MRSA失敗相關(guān)的因素包括老齡、合并肝纖維化或心內(nèi)膜炎、早期入住重癥監(jiān)護(hù)病房、免疫受損等[10，11]。如果菌血癥陽性持續(xù)超過7天，考慮為萬古霉素高M(jìn)IC菌株，或患者即使已去除感染病灶，但病情仍危重，指南推薦更改為其他替代藥物治療。這種持續(xù)性菌血癥的高危因素還包括萬古霉素MIC值＞2.0mg/L，保留相關(guān)醫(yī)療設(shè)備，體內(nèi)MRSA感染灶至少兩處以上等[12]。

對于MRSA引起的嚴(yán)重感染，傳統(tǒng)單藥治療在一些病例中被證實效果欠佳[1，13，14]。新型抗MRSA藥物，如頭孢洛林、替拉萬星、達(dá)巴萬星、奧利萬星、泰地唑胺，因研究數(shù)據(jù)有限及其副作用，并未證實它們較傳統(tǒng)抗MRSA藥物，如萬古霉素、達(dá)托霉素、利奈唑胺有明顯優(yōu)勢[15～17]。因此在MRSA引起的重癥感染中，尋找有效的聯(lián)合用藥對于臨床醫(yī)生尤為重要。體外實驗發(fā)現(xiàn)，萬古霉素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素對葡萄球菌具有協(xié)同殺菌作用，但這兩者的協(xié)同程度被認(rèn)為與萬古霉素MIC值升高有關(guān)[18，19]。有學(xué)者回顧性分析顯示，對于MRSA血流感染，萬古霉素聯(lián)合β內(nèi)酰胺類抗生素治療效果優(yōu)于萬古霉素單藥治療，并有更高的細(xì)菌清除率，但30天生存率兩者并無統(tǒng)計學(xué)差異[20，21]。同樣，也有研究證實萬古霉素聯(lián)合頭孢洛林在體外具有協(xié)同殺菌作用[18]。但不確定的是，較多數(shù)據(jù)顯示利奈唑胺聯(lián)合萬古霉素對于MRSA的殺菌作用復(fù)雜，部分實驗顯示兩者具有拮抗作用，部分提示兩者并無相互影響[22～24]。一項關(guān)于家兔感染性心內(nèi)膜炎治療的體內(nèi)實驗表明萬古霉素聯(lián)合利奈唑胺治療具有拮抗作用[25]。

利奈唑胺是一類人工合成的惡唑烷酮類抗生素，具有抗炎性介質(zhì)、抗毒素雙重優(yōu)點，而萬古霉素對于內(nèi)毒素的產(chǎn)生并無作用。利奈唑胺被批準(zhǔn)為用于MRSA引起皮膚軟組織感染及醫(yī)院獲得性肺炎的一線用藥[26]。在體外試驗中，利奈唑胺可對抗萬古霉素中介及耐藥的金葡菌[27]。一項薈萃分析總結(jié)，在治療MRSA引起的肺炎中，利奈唑胺優(yōu)于萬古霉素，原因包括兩者不同的組織穿透性和蛋白結(jié)合率，以及利奈唑胺彌補了使用萬古霉素存在劑量不足、起效慢等問題[28，29]。但利奈唑胺為抑菌劑，不推薦用于治療MRSA引起的血流感染。美國感染病學(xué)會推薦MRSA血流感染抗菌藥物的治療時間為：非復(fù)雜性血流感染（即不伴有心內(nèi)膜炎、無血管內(nèi)植入物、治療2～4天血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰，72h發(fā)熱得到控制）至少2周。而本例屬于復(fù)雜性血流感染（即血培養(yǎng)陽性，不符合以上非復(fù)雜性血流感染診斷標(biāo)準(zhǔn)），治療時間至少為4～6周。

3 討論

本例年輕的CA-MRSA復(fù)雜性菌血癥患者經(jīng)救治后痊愈出院，因條件有限，未能行菌株鑒定及基因分型，但根據(jù)其病史經(jīng)過及菌敏試驗結(jié)果提示MRSA對除β內(nèi)酰胺類之外其他抗生素均敏感等特點，推測其MRSA來源于社區(qū)，為CA-MRSA，因為HA-MRSA對包括β內(nèi)酰胺類在內(nèi)的其他大部分抗生素均耐藥。

我們對于本例患者給予的萬古霉素日劑量高達(dá)4.0g，但其谷濃度仍未達(dá)到推薦的有效血藥濃度15～20mg/L[30]。分析其原因可能與患者肌酐清除率高，大量藥物從尿液排泄，導(dǎo)致血液中藥物濃度相對不足有關(guān)。萬古霉素使用1周后患者仍有高熱等感染中毒癥狀，考慮原因除萬古霉素血藥濃度不達(dá)標(biāo)外，還與萬古霉素在肺臟、胸膜、皮膚軟組織等組織的藥物濃度遠(yuǎn)低于血藥濃度有關(guān)。之后改變給藥方式，由間斷靜脈給藥改為持續(xù)靜脈給藥，雖然這種持續(xù)靜脈給藥方式未受美國感染病協(xié)會推薦，但在歐洲各國普遍使用。持續(xù)靜脈給藥方便血藥濃度監(jiān)測，避免了與時間相關(guān)谷濃度監(jiān)測的可變性，日劑量取決于萬古霉素清除率（L/h）與目標(biāo)AUC24的乘積[31]。在本例中，改為萬古霉素持續(xù)靜脈滴注后，第2天即達(dá)到了穩(wěn)定的血藥濃度，在用藥過程中也未出現(xiàn)腎功能損害等不良反應(yīng)。因此我們也支持萬古霉素持續(xù)靜脈給藥可作為治療MRSA危重感染患者的替代方法。本例患者在給予大劑量萬古霉素治療后取得了臨床緩解?？紤]到大劑量長時間使用萬古霉素的弊處及患者治療7天后仍持續(xù)高熱，加用利奈唑胺作為聯(lián)合用藥。利奈唑胺能克服萬古霉素起效慢、血藥濃度不穩(wěn)定、在肺及其他組織中濃度不足的缺點，也有口服制劑，方便出院后序貫治療。在聯(lián)用利奈唑胺治療后，患者體溫逐漸恢復(fù)正常，臨床癥狀進(jìn)一步改善。雖然推薦用藥時間為至少4～6周，為避免病情復(fù)發(fā)，將治療時間延長至8周。雖然這一聯(lián)合用藥方案并未受到推薦及廣泛應(yīng)用，但該例成功的救治經(jīng)驗仍提示萬古霉素聯(lián)合利奈唑胺可有效治療MRSA引起的復(fù)雜性菌血癥。希望今后能有更多的臨床實驗及用藥經(jīng)驗來證實其有效性。除此之外，手術(shù)清創(chuàng)、置管引流也是治療MRSA膿胸、骨髓炎的重要手段。

雖然我國目前尚未有CA-MRSA的暴發(fā)流行，但全球范圍內(nèi)MRSA新克隆株及耐藥株不斷出現(xiàn)，其流行情況也隨之迅速變化。分析其原因可能與感染管理不足及治療不規(guī)范有關(guān)，例如臨床醫(yī)生抗生素不合理使用，患者在民營藥店可自行購買服用抗生素等。我們極有必要認(rèn)識并預(yù)防CA-MRSA未來在中國的流行及耐藥情況。因此，更有效的感染防控手段值得進(jìn)一步探討，如對于高危人群普及手衛(wèi)生知識，制定更嚴(yán)格的抗生素管理政策以及更合理地使用抗生素等。