黃勝珠 葉 娟 黃雅鈴 朱秀娟 田佳榕 李慕軍 莫曾南

(1 廣西醫(yī)科大學基因組與個體化醫(yī)學研究中心，南寧市 530021，電子郵箱：772032365@qq.com；2 廣西基因組與個體化醫(yī)學研究重點實驗室，南寧市 530021；3 廣西基因組與個體化醫(yī)學研究協(xié)同創(chuàng)新中心，南寧市 530021；4 廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院產(chǎn)科，南寧市 530021)

妊娠高血壓綜合征(pregnancy-induced hypertension syndrome,PIH)的影響因素包括年齡大、孕前高體質(zhì)指數(shù)、初產(chǎn)婦、糖尿病、孕前基礎血壓值較高、妊娠期體重增長過多等[1-2]。既往發(fā)生PIH的孕婦，再次懷孕時患PIH的風險升高[3]。Macdonald-Walli等[4]發(fā)現(xiàn)先兆子癇的發(fā)生與妊娠早期或晚期血壓過度變化有關。目前，用于預防PIH發(fā)生的藥物效果不一[5-9]。因此，迫切需要有效的預測方法來確定妊娠早期的高危孕婦，以便早期預防。盡管已經(jīng)有學者報告相關的模型可以在一定程度上預測PIH，但這些方法的實施較復雜，成本較高，且臨床適用性不強[10-12]。目前，應用母體特征和血壓預測PIH的研究較少見[13]。而孕婦基本特征和血壓數(shù)據(jù)相對容易獲得。因此，本研究利用廣西出生隊列的母體特征和妊娠期血壓建立簡單方便的PIH預測模型，為PIH的預測和預防提供理論依據(jù)，從而減少PIH及并發(fā)癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究對象人群來源于廣西出生隊列[14]，該隊列于2015年7～9月期間，根據(jù)納入標準及排除標準，招募在廣西欽州、貴港、玉林等6個地區(qū)婦幼保健院建檔并隨訪至分娩的孕婦。納入標準：(1)廣西籍孕婦；(2)年齡18～45歲；(3)均簽署知情同意書。排除標準：伴有慢性高血壓、孕期無血壓值或尿常規(guī)檢查結果、腎病、2型糖尿病、急/慢性肝臟疾病、血液系統(tǒng)疾病及孕20周前高血壓的孕婦。將173例PIH孕婦作為PIH組，均符合《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[15]中的相關標準；將2 433例健康孕婦作為對照組。本研究經(jīng)廣西醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 研究方法 于產(chǎn)檢時采用調(diào)查問卷了解研究對象的基本情況及妊娠情況等，記錄每次產(chǎn)檢的收縮壓和舒張壓；在妊娠20周后采集尿液，采用AVE-765型有形成分分析儀(愛威科技股份有限公司)定量檢測尿蛋白水平；孕婦分娩后進行了電話隨訪，記錄其分娩后收縮壓、舒張壓以及用藥情況等。

1.3 相關定義或判斷標準 (1)月經(jīng)不規(guī)律：在過去的1年里，月經(jīng)周期連續(xù)超過半年少于21 d或超過35 d[16]。(2)吸煙：每天吸煙1支或1支以上，連續(xù)或累積3個月及以上。(3)飲酒：妊娠前12個月或妊娠期間飲用啤酒、紅酒、白酒或者其他酒精飲品，且飲用酒精含量超過2 g/d。(4)妊娠期糖尿病[17]：臨床表現(xiàn)為妊娠前糖耐量正常，但妊娠期間發(fā)生或首次發(fā)現(xiàn)不同程度的糖耐量異常。采用葡萄糖75 g的OGTT診斷糖尿病，正常情況下服糖前及服糖后1 h、2 h的血糖水平應分別低于5.1 mmol/L、10.0 mmol/L、8.5 mmol/L(92 mg/dL、180 mg/dL、153 mg/dL),任何一項血糖值達到或超過上述標準即可診斷為妊娠期糖尿病。

1.4 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以(x±s)表示，組間比較用兩獨立樣本t檢驗。計數(shù)資料采用例數(shù)(百分比)表示，組間比較采用χ2檢驗。PIH的影響因素分析采用二元Logistic回歸模型，并建立預測模型，模型的評估采用Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，并應用受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線評價模型的預測效能。采用SPSS 19.0軟件隨機抽取20%本研究樣本，代入方程進行驗證，計算預測的靈敏度及特異度。采用Kappa檢驗評價該模型與診斷標準[15]診斷PIH的一致性，Kappa為0～0.20表示一致性極低，0.21～0.40表示一致性一般，0.41～0.60表示一致性中等，0.61～0.80表示高度一致性，0.81～1.00表示幾乎完全一致。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1 兩組臨床資料比較 兩組孕婦的孕前體質(zhì)指數(shù)、月經(jīng)不規(guī)律發(fā)生率、初產(chǎn)婦比例、家族高血壓史比例、孕20周前收縮壓及舒張壓比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。見表1。

表1 兩組孕婦臨床資料比較

注：*對照組缺失4例，納入總例數(shù)為2 429；#對照組缺失34例，納入總例數(shù)為2 399，PIH組缺失3例，納入總例數(shù)為170；△激素包含黃體酮、異炔諾酮、甲炔孕酮、己酸孕酮、地塞米松、氫化可的松、潑尼松等；▲對照組缺失3例，納入總例數(shù)為2 430，PIH組缺失1例，納入總例數(shù)為172。

2.2 影響PIH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 有研究顯示年齡是PIH發(fā)生的危險因素[18-19]，因此本研究將年齡納入二元Logistic回歸模型，同時將2.1中具有統(tǒng)計學意義的變量納入模型中，但在構建模型的過程中，發(fā)現(xiàn)納入初產(chǎn)婦、月經(jīng)不規(guī)律、孕20周前收縮壓及年齡時，模型的靈敏度及ROC曲線下面積均較其他模型好，最終納入以上4個指標作為自變量。以是否發(fā)生PIH作為因變量，變量賦值情況見表2。結果顯示，年齡、初產(chǎn)婦、月經(jīng)不規(guī)律、孕20周前收縮壓升高是PIH的危險因素(均P<0.05)，見表3。

表2 變量賦值情況

表3 影響PIH發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3 PIH風險模型的構建及效能評價 根據(jù)Logistic回歸分析的結果，本研究建立的模型為：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。經(jīng)Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，P=0.844，方程擬合效果較好。采用ROC曲線評價模型，曲線下面積為0.689(95%CI：0.644～0.734)，P<0.001，靈敏度為78.4%，特異度為54.5%。預測臨界點(S)為0.054，即當S≥0.054時不發(fā)生PIH，S<0.054時會發(fā)生PIH。采用SPSS 19.0軟件隨機抽取20%本研究樣本，共522例孕婦，其中34例為PIH患者。代入方程進行驗證，經(jīng)計算，34例PIH患者中共25例被預測為陽性，假陽性及假陰性分別為252例和9例，靈敏度為73.5%(25/34)，特異度為48.4%(236/488)。一致性檢驗結果顯示，該模型與診斷標準[15]診斷PIH的一致性較差(Kappa值=0.051，P=0.013)。

3 討 論

PIH是妊娠常見的疾病，多數(shù)會在妊娠結束后消退，其發(fā)生率與年齡密切相關，隨年齡增大而升高[20]。胎盤血管和子宮動脈硬化、子宮螺旋動脈重鑄障礙的發(fā)生率以及血管脆性均可隨年齡增長而增加，因此高齡產(chǎn)婦胎盤供血障礙、血管痙攣發(fā)生率高；此外，高齡產(chǎn)婦腎病、糖尿病、高脂血癥和肥胖等慢性病的發(fā)病率高于適齡孕婦，因此，PIH的發(fā)病率更高[21]。有研究表明，≥35歲的孕婦產(chǎn)科并發(fā)癥風險大于其他年齡段孕婦，其發(fā)生PIH的風險比20～27歲孕婦高1.25倍[19]。本研究中，對照組與PIH組的年齡差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，可能是因為35歲以上孕婦例數(shù)較少。但Logistic分析結果顯示，年齡增加是孕婦發(fā)生PIH的危險因素(OR=1.041，P<0.05)，提示妊娠年齡越大的孕婦，發(fā)生PIH的風險越高。近年來，PIH的發(fā)病率有所增加[20]，這可能與提倡晚婚和晚育有關。此外，研究表明PIH患者具有年輕化的趨勢，其原因可能與孕期運動量減少有關，而Genest等[22-23]的研究表明，適度的運動訓練是PIH的保護因素，許多先兆子癇特征可以通過產(chǎn)前運動訓練消除。因此，高齡孕婦應適度鍛煉以提高自身機能，積極避免PIH的發(fā)生。

Skjaerven等[24]研究發(fā)現(xiàn)，初產(chǎn)婦PIH的發(fā)生率(3.9%)高于經(jīng)產(chǎn)婦(1.7%)。我國一項大樣本調(diào)查結果顯示，經(jīng)產(chǎn)婦發(fā)生PIH的風險是初產(chǎn)婦的0.66倍[25]。本研究結果也顯示，初產(chǎn)婦是PIH發(fā)生的危險因素(P<0.05)。這可能與初產(chǎn)婦對妊娠過程缺乏了解，面對一些突發(fā)事件時容易出現(xiàn)焦慮等情緒有關；此外，懷孕期間的應激可導致睡眠障礙，內(nèi)分泌與交感神經(jīng)功能障礙，兒茶酚胺與腎上腺素分泌增加，從而誘發(fā)PIH[26]。初產(chǎn)婦，特別是高齡初產(chǎn)婦，更容易受到身體、心理和社會因素的影響，因此需要特別警惕并加強懷孕期間的監(jiān)測。對于PIH孕婦的血壓變化，Macdonald-Wallis等[27]發(fā)現(xiàn)，PIH孕婦孕早期的血壓高于正常孕婦，Hermida等[28]的研究結果也證實了這一結論。本研究中，PIH孕婦孕20周前收縮壓及舒張壓均高于非PIH孕婦，且Logistic回歸分析顯示孕20周前收縮壓升高是PIH的危險因素之一(P<0.05)，但是兩組間血壓變化都在正常范圍內(nèi)，因此還需要結合臨床進行分析。PIH患者在孕早期的血壓高于正常孕婦，但能否識別PIH，還需要進行大樣本人群研究進一步驗證。

本研究中，月經(jīng)不規(guī)律也是PIH的危險因素(P<0.05)。Boomsma等[29]的研究表明，多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)患者PIH的發(fā)病率升高。一項Meta分析結果顯示，患有PCOS的孕婦，妊娠期糖尿病、妊娠高血壓和先兆子癇的發(fā)病率高于正常孕婦[29]。PCOS患者的典型臨床癥狀之一是月經(jīng)周期不規(guī)律，其原因是代謝紊亂和血管系統(tǒng)的改變，這導致PCOS患者在妊娠期間更容易發(fā)生PIH[16]。由于本研究中缺乏對患者進行PCOS診斷所需的信息，這一假設的機制無法得到進一步的支持。但是，月經(jīng)不規(guī)律有可能是PIH的一個獨立危險因素，這需要進一步的研究來驗證。

本研究根據(jù)Logistic回歸分析的結果，建立了PIH 的預測模型：LogitP=-10.392+0.040×X1+0.593×X2+0.429×X3+0.055×X4。但ROC曲線分析結果顯示，該模型的預測效能一般，靈敏度及特異度偏低。隨機抽取研究樣本進行驗證，靈敏度亦不高，且一致性檢驗結果顯示該模型與相關診斷標準診斷PIH的一致性較差。因此，本研究基于危險因素的預測模型的診斷效果尚不理想，可能與本研究樣本量較小有關，需要進一步進行大規(guī)模、多中心的研究以補充論證；此外，本研究驗證的樣本是在隊列內(nèi)抽取，也可能是影響驗證效果的原因之一。

綜上所述，高齡、初產(chǎn)婦、月經(jīng)不規(guī)律、孕前20周收縮壓升高的孕婦發(fā)生PIH的風險增高。PIH是一種威脅孕產(chǎn)婦和圍產(chǎn)兒健康的嚴重疾病，其發(fā)病受到許多因素的影響，利用孕婦的基本特征和孕期血壓建立風險預測模型，有助于早期發(fā)現(xiàn)高危孕婦，以便早期預防或治療，減少不良妊娠結局的發(fā)生。