馮仙 劉琢扶 顧泓 劉娟 宋小樂 顧瑜蓉 李厚勇 李華斌

(復(fù)旦大學(xué)附屬眼耳鼻喉科醫(yī)院耳鼻喉科 上海 200031)

變應(yīng)性鼻炎(allergic rhinitis, AR)是耳鼻咽喉科最常見的一種慢性疾病，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量,增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。“防治結(jié)合，四位一體”是AR的治療原則，即環(huán)境控制、藥物治療、免疫治療和患者健康教育[1]。皮下特異性免疫治療(subcutaneous specific immunotherapy,SCIT)是免疫治療的經(jīng)典方式，始于1911年，在臨床上應(yīng)用已有100多年歷史[2-3]。早有國(guó)外學(xué)者研究SCIT對(duì)AR的療效，薈萃分析證實(shí)SCIT治療AR療效確鑿[4]，但是SCIT容易誘發(fā)局部和全身不良反應(yīng)，局部反應(yīng)最為常見，對(duì)后續(xù)治療影響不大，然而嚴(yán)重的全身反應(yīng)可能會(huì)危及患者生命[5]。本文回顧分析我科AR患者在SCIT過程中全身不良反應(yīng)的發(fā)生情況，總結(jié)規(guī)律，以便于今后更安全地開展。

1 資料與方法

1.1 資料 2014年12月～2017年12月在我科接受SCIT的AR患者。所有患者符合AR診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，均為中、重度AR?；颊咂つw點(diǎn)刺試驗(yàn)或血清特異性IgE檢測(cè)明確診斷變應(yīng)原為塵螨(包括屋塵螨和粉塵螨)。共計(jì)205例患者，男性127例、女性78例；平均年齡為(22.02±11.89)歲。未成年(年齡<18周歲)患者92例，成年人113例。單純AR患者179例，AR合并哮喘患者26例(表1)。結(jié)束治療共計(jì)98例，治療時(shí)間<1年43例，1～2年34例，2～3年21例；正在接受治療共計(jì)107例，治療時(shí)間<0.5年23例，0.5～1年30例，1～2年40例，2～3年14例。

表1 患者基本情況(n)

1.2 方法 采用標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原制劑(安脫達(dá),ALK公司,丹麥)對(duì)AR患者進(jìn)行SCIT。即將標(biāo)準(zhǔn)化屋塵螨變應(yīng)原提取液在上臂遠(yuǎn)端1/3的外側(cè)和前臂中1/3的背側(cè)進(jìn)行皮下注射。

常規(guī)治療方法。起始階段一般每周注射1次，每周劑量遞增：20、40、80、200、400、800、2 000、4 000、8 000、10 000、20 000、40 000、60 000、80 000、100 000 SQU，一般需要15周次注射。起始階段達(dá)到的最大耐受劑量即維持劑量，達(dá)到最高維持劑量100 000 SQU后，隔2周注射第1針，再隔4周注射第2針，最后隔4～8周注射后續(xù)針次。

個(gè)體化治療方法?；颊咴趧┝繚舛冗f增過程中出現(xiàn)過敏癥狀反復(fù)或發(fā)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)，無(wú)法耐受100 000 SQU時(shí),可選擇患者最佳耐受劑量縮短治療間隔時(shí)間的治療方法，確?；颊呷昀鄯e變應(yīng)原治療劑量在WHO推薦的范圍，即每年累積劑量為50～250 μg[7](100 000 SQU≈9.8 μg)。

1.3 全身不良反應(yīng)的判斷及記錄 根據(jù)歐洲變態(tài)反應(yīng)和臨床免疫學(xué)會(huì)不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)，全身不良反應(yīng)分為4級(jí)[8]。1級(jí)：輕度全身反應(yīng)，局部蕁麻疹、鼻炎或輕度哮喘[呼氣流量峰值(peak expiratory flow，PEF)較基線下降<20%]；2級(jí)：中度全身反應(yīng)，發(fā)生緩慢(>15 min),出現(xiàn)全身蕁麻疹或中度哮喘(PEF較基線下降<40%)；3級(jí)：嚴(yán)重(非致命)全身反應(yīng)，發(fā)生迅速(<15 min),出現(xiàn)全身蕁麻疹或肌肉血管性水腫和(或)嚴(yán)重哮喘(PEF較基線下降>40%)；4級(jí)：過敏性休克，迅速出現(xiàn)瘙癢、潮紅、紅斑、全身性蕁麻疹、喘鳴(血管性水腫)、哮喘發(fā)作、低血壓休克等。

在每次進(jìn)行SCIT時(shí)，護(hù)士需詢問并記錄患者治療前3 d的身體狀況以及上次治療后的全身反應(yīng)，觀察本次治療過程中及治療半小時(shí)內(nèi)發(fā)生的全身反應(yīng)，如有不良反應(yīng)發(fā)生則詳細(xì)記錄本次反應(yīng)發(fā)生的時(shí)間、患者主訴、主要癥狀、體征、PEF的變化、處理措施以及轉(zhuǎn)歸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 19.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)分析,全身不良反應(yīng)率比較采用χ2檢驗(yàn),P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 全身不良反應(yīng)發(fā)生情況 36例患者(36/205,17.56%)共發(fā)生了107針次(107/4 672,2.29%)全身不良反應(yīng)，最多者10針次/例，平均2.97針次/例。其中1級(jí)全身不良反應(yīng)29例(29/36,80.56%)發(fā)生了99針次(99/107,92.52%),2級(jí)全身不良反應(yīng)7例(7/36,19.44%)發(fā)生了8針次(8/107,7.48%),無(wú)嚴(yán)重全身反應(yīng)或過敏性休克發(fā)生。

全身不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為咽喉癢、咳嗽、胸悶等癥狀，發(fā)生率為71.96%(77/107)；鼻癢、鼻塞、打噴嚏、流涕、眼癢等癥狀的發(fā)生率為21.50%(23/107)；皮疹及皮膚瘙癢癥狀的發(fā)生率為6.54%(7/107)。

2.2 AR與AR伴哮喘患者全身不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 205例患者共注射4 679針次，AR患者179例(87.32%)完成注射4 017針次(85.85%)，發(fā)生全身反應(yīng)25例(13.97%)71針次(1.77%)；AR伴哮喘患者26例(12.68%)共注射662針次(14.15%)，發(fā)生全身反應(yīng)11例(42.31%)36針次(5.44%)。按照針次數(shù)比較，AR伴哮喘患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率與AR患者比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 未成年人(年齡<18周歲)與成年人全身不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 未成年患者92例(44.88%)共注射2 343針次(50.07%)，21例(22.83%)患者發(fā)生了68針次(2.90%)全身不良反應(yīng)；成年患者113例(55.12%)完成2 336針次(49.93%)的治療，15例(13.27%)患者發(fā)生39針次(1.67%)全身不良反應(yīng)。按照針次數(shù)比較，未成年與成年患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.4 疾病種類、年齡與全身不良反應(yīng)的關(guān)系 在179例AR患者中，未成年患者(80例，2 055針次)中有16例患者(20.00%)發(fā)生53針次(2.58%)全身不良反應(yīng)；成年患者(99例，1 962針次)中有9例患者(9.09%)發(fā)生了18針次(0.92%)全身不良反應(yīng)。按照針次數(shù)計(jì)算，未成年與成年患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.961，P<0.05)。在26例AR伴哮喘患者中，未成年患者(12例，288針次)中有5例患者(41.67%)發(fā)生了15針次(5.21%)全身不良反應(yīng)；成年患者中(14例，374針次)有6例患者(42.86%)發(fā)生了21針次(5.61%)全身不良反應(yīng)。按照針次數(shù)計(jì)算，未成年與成年患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.052，P>0.05)。本研究未成年、成年患者中，AR與AR伴哮喘患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異皆有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=6.197，P<0.05；χ2=42.224，P<0.05；表2) 。

表2 病種、年齡與全身不良反應(yīng)的相關(guān)性

注：a與b比較，c與d比較，a與c比較，b與d比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)

2.5 發(fā)生全身不良反應(yīng)的變應(yīng)原劑量分布 全身不良反應(yīng)分布在SCIT的各個(gè)階段，起始階段劑量緩慢上升階段(20～8 000 SQU)、起始階段劑量快速上升階段(10 000～100 000 SQU)、維持階段(40 000～100 000 SQU)全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別是0.55%、3.65%、3.22%(χ2=40.475，P<0.05，表3)。起始階段和維持階段全身不良反應(yīng)發(fā)生率分別是1.71%和3.22%(χ2=11.170，P<0.05)。

表3 全身不良反應(yīng)劑量分布(n=4 679)

2.6 全身不良反應(yīng)四季分布情況 全身不良反應(yīng)在一年四季都會(huì)發(fā)生，其中以6～9月份夏季最多見，發(fā)生率為39.25%(42/107，圖1)。

圖1. 全身不良反應(yīng)季節(jié)分布

3 討論

本研究結(jié)果顯示，按照針次計(jì)算全身不良反應(yīng)的發(fā)生率為2.29%，主要以輕、中度反應(yīng)為主，未發(fā)生嚴(yán)重全身或過敏性休克反應(yīng)。與國(guó)內(nèi)外研究[5，9-10]相比，全身不良反應(yīng)程度較輕，可能是由于本研究病例主要以AR為主，AR伴哮喘病例較少，且以輕度哮喘為主。同時(shí)我院免疫治療由專人負(fù)責(zé)，嚴(yán)格按照《過敏性鼻炎皮下免疫治療的臨床操作規(guī)范》[11]執(zhí)行，醫(yī)護(hù)反復(fù)對(duì)患者進(jìn)行健康教育，每次治療前均仔細(xì)詢問患者的相關(guān)病史和生活相關(guān)危險(xiǎn)因素，評(píng)估患者的健康狀況是否合適注射，并根據(jù)《過敏性鼻炎皮下免疫治療的安全性》[12]這一專家論壇推薦的劑量調(diào)整方案來決定是否需要調(diào)整劑量?？梢娽槍?duì)AR的SCIT有較好的安全性，提高醫(yī)護(hù)的專業(yè)素養(yǎng)，加強(qiáng)患者的健康教育，仔細(xì)詢問患者的病史和生活狀況，認(rèn)真評(píng)估患者是否具備注射的條件，盡量消除可控制的伴發(fā)因素在降低全身不良反應(yīng)發(fā)生率方面起著不可替代的作用。但是按照患者例數(shù)計(jì)算全身不良反應(yīng)發(fā)生率為17.56%，這值得臨床醫(yī)務(wù)人員引起重視。我們必須加強(qiáng)研究，使免疫治療的全身不良反應(yīng)發(fā)生率降到更低。

既往研究表明，哮喘尤其是未控制的哮喘是嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素[9-11,13]。本研究中，AR伴哮喘患者的全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于單純AR患者(P<0.05)。該結(jié)論與國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究結(jié)果[12，14-16]一致。我們將單純AR患者中未成年人和成年人的全身不良反應(yīng)發(fā)生率做比較發(fā)現(xiàn)，未成年患者SCIT的全身不良反應(yīng)發(fā)生率更高(P<0.05)，這與我國(guó)的一項(xiàng)多中心免疫治療研究結(jié)論一致[17]；在AR伴哮喘患者中，成年患者全身不良反應(yīng)發(fā)生率略高于未成年人，但兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有研究表明，大部分AR患兒肺功能有一定損害，支氣管激發(fā)試驗(yàn)和舒張?jiān)囼?yàn)呈陽(yáng)性反應(yīng)，AR患兒存在發(fā)展為支氣管哮喘的危險(xiǎn)[18-21]。在對(duì)未成年，尤其伴有哮喘的AR患者行SCIT時(shí)需特別謹(jǐn)慎，尤其需關(guān)注治療前后PEF的變化及患者下呼吸道過敏癥狀(咳嗽、胸悶、憋氣、喘息等)，必要時(shí)需長(zhǎng)期規(guī)律使用糖皮質(zhì)激素或是β受體激動(dòng)劑氣霧劑，降低氣道反應(yīng)，保證SCIT的后續(xù)治療。報(bào)道全身不良反應(yīng)發(fā)生率較高的研究，均以小兒哮喘患者為研究對(duì)象，其發(fā)生率最高分別為3.1%和 6．2%[14-15]。近期中國(guó)過敏協(xié)會(huì)發(fā)布的AR診治指南[22]和EAACⅠ變應(yīng)性鼻結(jié)膜炎變應(yīng)原免疫治療指南[23]也強(qiáng)調(diào)，未控制的哮喘是嚴(yán)重全身不良反應(yīng)發(fā)生的重要危險(xiǎn)因素，因此在進(jìn)行免疫治療前，應(yīng)加強(qiáng)評(píng)估，防止嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。

我們從發(fā)生全身不良反應(yīng)的變應(yīng)原劑量分布中發(fā)現(xiàn)，起始階段劑量快速上升階段或維持階段高劑量注射引起的全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于起始階段劑量緩慢上升階段；大劑量變應(yīng)原注射引起的全身不良反應(yīng)發(fā)生率明顯高于小劑量變應(yīng)原注射。提示全身不良反應(yīng)發(fā)生于2個(gè)治療階段的各個(gè)注射劑量，尤其在注射高劑量變應(yīng)原時(shí)，需警惕不良反應(yīng)的發(fā)生。

上海地處長(zhǎng)江三角洲前沿，屬北亞熱帶季風(fēng)性氣候，春秋較短，冬夏較長(zhǎng)，日照充分，雨量充沛，氣候溫和濕潤(rùn)。每年6月中旬～7月上旬進(jìn)入梅雨季節(jié)，雨量占全年1/4,8月、9月是臺(tái)風(fēng)多發(fā)季，常有瓢潑大雨，6～9月是高溫季節(jié)，城市化空調(diào)(商場(chǎng)、醫(yī)院、公共交通、汽車)的日漸普及，使室內(nèi)空氣不對(duì)流，為塵螨的生長(zhǎng)和繁殖提供了適宜的條件[24]。因此在6～9月全身反應(yīng)高發(fā)的季節(jié)，醫(yī)護(hù)人員需加強(qiáng)塵螨環(huán)境控制方面的健康宣教，使患者積極配合并采取有效措施降低環(huán)境中的塵螨負(fù)荷；行SCIT時(shí)，需加強(qiáng)觀察，及時(shí)調(diào)整變應(yīng)原注射劑量和治療間隔，減少嚴(yán)重全身不良反應(yīng)的發(fā)生。

以上結(jié)果表明，AR免疫治療的全身不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素主要分為2類：患者自身相關(guān)因素，如是否伴有哮喘，是否為兒童，是否正在使用β-受體阻滯劑，免疫治療注射前后的生活(過量飲酒、劇烈運(yùn)動(dòng)、熱水浴、桑拿、饑餓、疲勞)及健康狀態(tài)(打疫苗、感冒、前次變應(yīng)原注射后的不良反應(yīng)情況及服藥情況)等；變應(yīng)原因素，變應(yīng)原注射劑量上升及大劑量變應(yīng)原注射可能是全身不良反應(yīng)的高發(fā)危險(xiǎn)因素，特別是患者有可能暴露在大劑量變應(yīng)原環(huán)境中時(shí)，不僅要加強(qiáng)觀察，更應(yīng)根據(jù)患者的健康狀況、前次注射時(shí)的反應(yīng)和間隔時(shí)間，以及患者目前所處的生活環(huán)境等及時(shí)調(diào)整變應(yīng)原注射劑量。尤其應(yīng)避免由于醫(yī)護(hù)的操作失誤導(dǎo)致劑量錯(cuò)誤而引起的全身反應(yīng)。本研究和國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道的全身不良反應(yīng)危險(xiǎn)因素大致相同[23]。但本研究報(bào)道的危險(xiǎn)因素可能偏少，可能與我們嚴(yán)格控制患者的適應(yīng)證，以及操作規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。在患者入組之前，我們已將某些高危因素排除，比如未控制的哮喘患者，同時(shí)脫敏治療由專人負(fù)責(zé)，醫(yī)護(hù)會(huì)對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的健康宣教，每次注射前都會(huì)詳細(xì)詢問患者的病史及與危險(xiǎn)因素相關(guān)的生活狀況，盡量避免可控的危險(xiǎn)因素。

隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)變應(yīng)原制劑不斷的深入研究，定性、定量、定效的變應(yīng)原制劑使得特異性免疫治療的療效和安全性都逐步提高[25]，但是基于免疫治療機(jī)制的復(fù)雜性、AR的多樣性、患者的個(gè)體差異、國(guó)內(nèi)醫(yī)療水平不均衡和醫(yī)療環(huán)境的復(fù)雜性等因素[26]，在對(duì)AR患者行SCIT時(shí)，醫(yī)護(hù)人員必需嚴(yán)格按照診療常規(guī)，規(guī)范操作，及時(shí)掌握最新的AR診療指南信息，高度重視SCIT引起的全身不良反應(yīng)，加強(qiáng)觀察、及早發(fā)現(xiàn)、積極干預(yù)，避免發(fā)生嚴(yán)重的全身不良反應(yīng)，確保患者的生命安全。