劉穎逸，李貴森△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院，貴州 遵義 563000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎臟內(nèi)科/腎臟病研究所，四川 成都 610072)

尿量為反應(yīng)腎臟功能最重要的指標(biāo)之一。研究表明，在一定水平的基礎(chǔ)飲水量后，尿量與水的攝入量密切相關(guān)[1]，同時(shí)尿量也與體內(nèi)電解質(zhì)平衡、環(huán)境溫度和濕度、個(gè)體運(yùn)動(dòng)量等多種因素相關(guān)。尿量減少是腎功能受損的重要標(biāo)志之一。盡管尿量對(duì)于個(gè)體健康如此重要，但關(guān)于多少才是最佳的尿量仍然不清楚。近年來(lái)一些研究[2～8]探討了尿量與腎臟功能進(jìn)展之間的關(guān)系，包括針對(duì)一般人群的橫斷面、回顧性分析，針對(duì)慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)患者的橫斷面、回顧性、隨機(jī)對(duì)照研究，但研究之間得出了不一致的結(jié)論。有的研究[4～6]支持尿量增加對(duì)腎臟功能保護(hù)有利，有研究[7，8]發(fā)現(xiàn)無(wú)明顯相關(guān)性，而有研究[2，3]甚至認(rèn)為尿量增加會(huì)促進(jìn)腎功能惡化或CKD發(fā)生。本文就尿量與腎功能下降的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 尿量與腎功能進(jìn)展的關(guān)系

1.1 腎小球?yàn)V過(guò)率下降速率是終末期腎病及不良事件發(fā)生的重要標(biāo)志在CKD及非CKD患者中，腎小球?yàn)V過(guò)率(glomerular filtration rate，GFR)皆可作為評(píng)估腎臟功能的指標(biāo)，而最常用的則是估算GFR(estimated GFR，eGFR)[9]。多項(xiàng)研究[10～14]表明，GFR下降速率與進(jìn)入終末期腎臟病(end stage renal disease，ESRD)的時(shí)間長(zhǎng)短和全因死亡率相關(guān)。

在一項(xiàng)大型隊(duì)列研究中[11]，選取了在距離研究6-12月之前至少有2次血清肌酐測(cè)量結(jié)果的成人進(jìn)行隊(duì)列研究，與腎功能穩(wěn)定的患者相比，在1年內(nèi)eGFR下降超過(guò)25%的人群死亡風(fēng)險(xiǎn)有顯著升高，并且eGFR在1年內(nèi)下降25%或者在1年內(nèi)CKD分期進(jìn)展與死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立相關(guān)。而向海燕等[10]觀察了403例隨訪時(shí)間>2年的CKD5期患者，評(píng)估患者初次就診兩年內(nèi)eGFR變化，單因素分析及多因素分析皆提示2年內(nèi)eGFR快速下降是CKD進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。說(shuō)明GFR的下降速率增加可能預(yù)示著不良結(jié)局。

既往多采用肌酐倍增(約相當(dāng)于eGFR下降57%)作為終點(diǎn)事件。一項(xiàng)納入37項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)9888例患者的Meta分析顯示，從基線到12個(gè)月eGFR的變化率與患者腎臟終點(diǎn)事件[ESRD，eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)或肌酐倍增]呈線性相關(guān)，eGFR下降30%或40%可以作為替代終點(diǎn)[15]。美國(guó)腎臟病基金會(huì)和美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局也同意將eGFR下降作為腎臟終點(diǎn)事件的替代指標(biāo)[16]。

有研究對(duì)26246例CKD4期患者eGFR變化軌跡分析[17]，發(fā)現(xiàn)患者1年腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件在快速下降型患者中明顯增加，而全因死亡風(fēng)險(xiǎn)在快速下降型和先穩(wěn)定后快速下降型中顯著增加，表明不僅是eGFR下降速率，其變化軌跡也對(duì)不良事件有預(yù)測(cè)作用。

1.2 尿量增加促進(jìn)腎小球?yàn)V過(guò)率下降Hebert等[2]對(duì)581例CKD患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)患者尿量越多，其GFR下降越快.無(wú)論多囊性腎病(polycystic kidney disease，PKD)或非PKD患者，持續(xù)的高尿量是慢性腎功能不全患者GFR下降速度加快的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。

而在一項(xiàng)為期12個(gè)月的小型半隨機(jī)觀察隊(duì)列研究[3]中，肌酐清除率≥50 ml/(min·1.73 m)的成人顯性多囊性腎病(adult dominant polycystic kidney disease，ADPKD)患者被分為高飲水量組(n=18)和對(duì)照組(n=16)。得出結(jié)論，高飲水量組腎臟體積的增長(zhǎng)更快[3]，提示飲水量和尿量的增加對(duì)腎臟功能可能并不是保護(hù)因素。

1.3 尿量增加延緩腎小球?yàn)V過(guò)率下降Clark等對(duì)2148名社區(qū)人群的研究中[4]發(fā)現(xiàn)，隨著24小時(shí)尿量的逐步遞增，年度eGFR下降百分比相應(yīng)減低，分別為1.3%，1.0%，0.8%和0.5%(P= 0.02)。因此認(rèn)為，尿量較高的人群腎功能下降明顯較慢[4]。而在Palmer等[5]在對(duì)3858例社區(qū)人群進(jìn)行的飲食及水?dāng)z入的問(wèn)卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在液體攝入量最高的這五分之一的參與者，CKD風(fēng)險(xiǎn)顯著降低(多因素校正后OR 0.5，95%CI：0.32～0.77，P= 0.003)[5]。

不僅在社區(qū)人群中如此，在腎臟切除小鼠模型研究中也如此[6]，對(duì)一共18只已行5/6腎臟切除的小鼠進(jìn)行分組，分為正常飲水組(n=9)和水化組(n=9)，發(fā)現(xiàn)在水化組中的小鼠腎臟硬化的發(fā)生率較低[6]。但該研究為動(dòng)物模型研究，不能完全解釋人類(lèi)狀況；只說(shuō)明了腎臟硬化程度較低，但對(duì)具體的腎臟功能下降過(guò)程并無(wú)分析；且樣本量太小，作為論據(jù)不夠充分。Alonso等[18]對(duì)大鼠的動(dòng)物研究中提示在大鼠中，通過(guò)持續(xù)高滲透刺激可誘導(dǎo)V2R的表達(dá)增加，而有研究表明[19]增加的水?dāng)z入通過(guò)減少血管加壓素釋放可減緩動(dòng)物的腎囊腫生長(zhǎng)，且腎血管加壓素-V2R的阻斷可減緩患者的囊腫生長(zhǎng)。說(shuō)明尿量的增多也可換來(lái)腎臟功能的下降減少。

Barash等[20]對(duì)13例ADPKD患者和10例健康對(duì)照者進(jìn)行的一項(xiàng)短期干預(yù)實(shí)驗(yàn)，主要研究急性和持續(xù)水負(fù)荷對(duì)尿滲透壓(Uosm)和3，5環(huán)磷酸腺苷(cAMP)水平的影響。在此研究中尿cAMP和滲透壓降低與AVP活性降低一致。已經(jīng)有研究證明了腺苷cAMP在通過(guò)B-Raf促進(jìn)ADPKD腎小管上皮細(xì)胞增殖和囊腫生長(zhǎng)以及細(xì)胞外調(diào)節(jié)激酶活化方面的重要作用[21]。AVP是一種抗利尿激素，通過(guò)激活G蛋白偶聯(lián)的血管加壓素2受體(V2Rs)來(lái)刺激cAMP的產(chǎn)生[22]。而cAMP在水負(fù)荷化后降低說(shuō)明增加飲水量對(duì)延緩ADPKD囊腫進(jìn)展可能有效。

另有人提出通過(guò)增加液體攝入來(lái)抑制AVP可以減緩ADPKD中的腎囊腫生長(zhǎng)[23，24]，多囊腎大鼠模型的臨床前實(shí)驗(yàn)表明增加水?dāng)z入量減少了腎臟腫大體積[25，26]，與AVP受體拮抗劑的療效可能相似[27]。

1.4 尿量增加與腎功能下降不相關(guān)Sontrop等[7]在一項(xiàng)橫斷面研究中對(duì)3427名成人進(jìn)行了分析，其中13%患有CKD。在具有最低(<2.0 L/d)與最高水?dāng)z入量(>4.3 L/d)的個(gè)體中CKD患病率更高[7]。表明在一般人群中水?dāng)z入量過(guò)多或過(guò)低都可能與腎臟病發(fā)病相關(guān)。

Clark等[8]在最近完成的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中，納入了590例CKD3期的CKD患者，隨機(jī)分為水化組和對(duì)照組。在這些CKD患者中，控制水的攝入量并未對(duì)腎臟功能的下降速度有顯著的影響。但該研究并未對(duì)CKD原發(fā)病如糖尿病或PKD進(jìn)行分層分析，可影響分析結(jié)果。而且在一項(xiàng)用托伐普坦(血管加壓素V2受體拮抗劑)和安慰劑治療的常染色體線性遺傳多囊腎患者的臨床試驗(yàn)中，腎功能組間差異直到隨機(jī)化后24～36個(gè)月才出現(xiàn)[28]，而本研究隨訪時(shí)間僅僅1年，結(jié)論可靠性仍需進(jìn)一步研究。表1對(duì)上述研究進(jìn)行匯總比較，可以看出關(guān)于尿量與腎功能下降的研究數(shù)量較少，多是橫斷面和回顧性分析，結(jié)論也不一致。

表1 關(guān)于尿量與腎功能進(jìn)展的各項(xiàng)研究匯總

2 尿量對(duì)腎功能進(jìn)展影響的可能機(jī)制

有研究顯示，通過(guò)對(duì)切除5/6腎臟的小鼠模型進(jìn)行研究[29]，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用V1/V2R阻斷劑和ACEI/ARB類(lèi)藥物比單用ACEI/ARB類(lèi)藥物能更有效地延緩腎功能的進(jìn)展，說(shuō)明阻斷V1/V2R可能對(duì)延緩腎臟功能有效。通常血管加壓素的降低也預(yù)示著尿量的減少，這項(xiàng)研究側(cè)面地提示了可以通過(guò)增加水的攝入量來(lái)降低血中血管加壓素的濃度來(lái)延緩腎功能的進(jìn)展。而肽素作為血管加壓素的前體，在血漿的濃度較血管加壓素更易測(cè)量，逐漸替代血管加壓素，作為新的生物標(biāo)志物[19]。

Roussel等[30]在針對(duì)糖尿患者的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)，血管加壓素和肽素在非CKD患者中呈正相關(guān)，而在CKD患者中，eGFR更低的組中，肽素比血管加壓素下降得更快。Meijer等[31]發(fā)現(xiàn)肽素的升高與尿微量蛋白尿的升高有關(guān)，提示多喝水或藥物干預(yù)以降低血漿加壓素可能對(duì)腎臟有益，尤其在中老年患者中。在PKD患者的一項(xiàng)前瞻性的3年雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中[28]，V2受體拮抗劑托伐普坦顯著減緩了PKD疾病的進(jìn)展。有研究認(rèn)為飲水量的增多可引起血液中血管加壓素的水平下降[32]，通過(guò)降低血壓及減緩腎臟纖維化等機(jī)制可達(dá)到保護(hù)腎功能目的[29]，而飲水量的增加則意味著尿量的增多，所以尿量的增多對(duì)腎功能有一定保護(hù)作用。但也有研究認(rèn)為持續(xù)的高流量可造成腎臟血管的高灌注[2]，飲水量的增加雖稀釋了血管加壓素濃度，但水鈉潴留依然能升高血壓并造成高灌注狀態(tài)，是腎臟病患者腎功能下降的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

Zittema等[33]在一項(xiàng)針對(duì)ADPKD和免疫球蛋白A腎病(immunoglobin A nephropathy，IgAN)患者的干預(yù)研究中發(fā)現(xiàn)，與具有相似腎功能降低水平的IgAN對(duì)照患者相比，ADPKD患者的尿濃縮能力明顯下降，最大尿液滲透壓下降更多。當(dāng)疾病進(jìn)展時(shí)，ADPKD患者在渴望飲水時(shí)血管加壓素分泌增加。AVP的這種增加可能是有害的，因?yàn)锳VP能促進(jìn)細(xì)胞增殖和囊腫形成。因此，推測(cè)增加飲水量對(duì)ADPKD患者的腎臟功能來(lái)說(shuō)應(yīng)該具有保護(hù)作用[34]。

3 小結(jié)

現(xiàn)有的多項(xiàng)研究對(duì)尿量或者水?dāng)z入量與腎功能下降之間的關(guān)系無(wú)統(tǒng)一定論，但現(xiàn)有的大部分研究同意飲水量或尿量的增加對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用，比如血管加壓素可能通過(guò)其對(duì)腎血流動(dòng)力學(xué)，血壓和腎小球系膜細(xì)胞和/或上皮細(xì)胞的影響而促進(jìn)CKD進(jìn)展[32]，飲水量的增多可引起血管加壓素的下降從而降低血壓減少腎臟的高灌注，理論上尿量的增多對(duì)腎功能有一定的保護(hù)作用。特別是對(duì)于多囊腎患者來(lái)說(shuō)，對(duì)于能正常排出尿液及尿鈉的患者，適量的增加水符合能有效地減緩腎囊腫的進(jìn)展[23]。但最近一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究[8]表明在CKD患者中飲水量的增加與腎功能的下降速率之間并無(wú)顯著相關(guān)性，提示尿量與GFR下降之間存在復(fù)雜的關(guān)系，還需要更多隨機(jī)對(duì)照研究或更大樣本量的分析來(lái)確定二者間關(guān)系。