李欣憶，李貴森

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 瀘州 646000；2 四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610072)

IgA腎病(IgA nephropathy，IgAN)是最常見的原發(fā)性腎小球腎炎，發(fā)病率高，東亞人群尤其是我國(guó)人群中更常見[1]。盡管給予積極的治療，仍有15%～40%患者在確診后10～30年逐漸進(jìn)展至終末期腎病，嚴(yán)重影響患者的壽命和生活質(zhì)量[2]。由于IgAN的廣泛性與異質(zhì)性，大規(guī)模RCT數(shù)據(jù)的缺乏，IgAN的初始治療方案及預(yù)后也存在高度異質(zhì)性，迫切需要尋找影響IgAN早期療效的指標(biāo)，用于指導(dǎo)臨床治療。本研究比較單純使用腎素-血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑(renin-angiotensin system inhibitor，RASI)，或聯(lián)合激素或免疫抑制劑治療，對(duì)于IgAN患者的早期療效，旨在為臨床選用最佳初始治療方案提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料2012年1月至2017年12月在四川省人民醫(yī)院住院并經(jīng)腎活檢穿刺確診為IgA腎病患者130例，均符合WHO原發(fā)性腎小球疾病的病理診斷分類標(biāo)準(zhǔn)[3]。根據(jù)治療方案分為RASI組24例，RASI+糖皮質(zhì)激素(prednisone，P)組54例，RASI+P+免疫抑制劑(immunosuppressant，I)組52例。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法收集患者資料包括：①一般資料：性別、年齡、血壓；②臨床資料：血清白蛋白、血肌酐、24小時(shí)尿蛋白定量、尿酸、腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)；③ 治療方案：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI)或血管緊張素II受體阻斷劑(angiotensin receptor blocker，ARB)、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺/來(lái)氟米特)；④隨訪資料的收集：血壓、24小時(shí)尿蛋白定量(24 hUP)、血清肌酐(SCr)、血尿酸(UA)等，以及隨訪時(shí)間，激素和免疫抑制劑治療時(shí)間；⑤不良事件：心血管事件，感染，血栓，肝功能異常，骨髓抑制等。采用通過(guò)慢性腎病流行病學(xué)協(xié)作組(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration，CKD-EPI)公式估算eGFR[4]。

1.3 療效判定[5]根據(jù)6月時(shí)治療反應(yīng)來(lái)評(píng)估療效。完全緩解定義為治療6月后24小時(shí)尿蛋白<0.3 g/d，生化指標(biāo)正常，無(wú)腎功能下降。部分緩解定義為24小時(shí)尿蛋白定量較基礎(chǔ)值下降≥50%，且腎功能穩(wěn)定(血肌酐正?；蛏仙怀^(guò)20%)；未緩解定義為24小時(shí)尿蛋白定量下降<50%，伴或不伴腎功能惡化。臨床總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，多組間比較采用方差分析或Kruskal-Wallis 秩和檢驗(yàn)，組間比較采用LSD-t檢驗(yàn)或DSCF檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確概率法。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料分析RASI+P+I組基線血肌酐水平高于其他兩組，eGFR低于其他兩組；RASI組基線血清白蛋白水平高于其他兩組(P< 0.05)；其他指標(biāo)三組之間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，見表1。

表1 三組臨床資料比較

a與RASI組比較，P< 0.05；b與RASI+P組比較，P< 0.05

2.2 三組臨床療效比較治療6月后，RASI+P組與RASI+P+I組治療有效率均高于RASI組(χ2=10.47，4.89，P= 0.005)，見表2。

2.3 三組治療前后各指標(biāo)水平變化治療6月后三組患者eGFR水平、血清白蛋白、尿蛋白定量較基線時(shí)明顯改善。其中RASI+P組及RASI+P+I組eGFR水平與RASI組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)。見表3。

表2 三組臨床療效比較

a 與RASI組比較，P< 0.05

表3 治療6個(gè)月eGFR、肌酐、白蛋白和尿蛋白的變化

a與RASI組比較，P< 0.05；# 以治療6個(gè)月為因變量，分組為固定因素，治療前為協(xié)變量的協(xié)方差分析

2.4 不良反應(yīng)治療6月內(nèi)，RASI組無(wú)新發(fā)不良反應(yīng)，RASI+P組出現(xiàn)2例肝功能損害，輕度感染1例，RASI+P+I組出現(xiàn)血壓升高1例，肝功能損害1例，血糖升高2例，兩組間不良反應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。

3 討論

IgA腎病是一組以腎小球系膜區(qū)IgA或IgA沉積為主，伴或不伴系膜區(qū)C3、IgG等其他免疫球蛋白沉積的腎小球腎炎。全球各國(guó)報(bào)道的原發(fā)性IgAN發(fā)病率不一，但較有明顯的地域差異，亞太地區(qū)發(fā)病率最高，約占亞太地區(qū)原發(fā)性腎小球疾病的30%～50%，其次為歐洲，非洲最低[6]。IgAN的發(fā)病機(jī)制仍不十分明確，普遍認(rèn)為IgA1分子O-糖基化異常后發(fā)生的一系列與免疫介導(dǎo)炎癥損傷的級(jí)聯(lián)相關(guān)，此外，遺傳因素在疾病發(fā)生發(fā)展中起到一定的作用[7]。

IgAN的臨床表現(xiàn)存在明顯的個(gè)體差異，主要表現(xiàn)以反復(fù)發(fā)作肉眼血尿或鏡下血尿，伴或不伴有蛋白尿、高血壓、腎功能損害等。KDIGO指南推薦，治療IgAN的主要措施是RAS阻斷劑的使用，目前還存在關(guān)于免疫抑制劑的有效性和安全性的爭(zhēng)議，然而，目前對(duì)療效有預(yù)測(cè)價(jià)值的評(píng)估指標(biāo)及評(píng)估時(shí)機(jī)尚不明確[8]。研究顯示，RASI在穩(wěn)定全身和腎臟血壓，從而降低蛋白尿，延緩腎損害進(jìn)展的腎臟保護(hù)效應(yīng)，目前作為是進(jìn)展性IgAN腎病患者的第一線藥物[9]。從IgAN的發(fā)病機(jī)制知道，循環(huán)中異常糖基化IgA1形成增多，導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生針對(duì)異常糖基化IgA1的自身抗體，理論上講，糖皮質(zhì)激素和/或免疫抑制劑可能通過(guò)抑制其自身抗體產(chǎn)生及后續(xù)的補(bǔ)體活化過(guò)程而減少尿蛋白，保護(hù)腎功能。但既往研究提示，環(huán)磷酰胺短期聯(lián)用激素在腎功能迅速下降伴新月體形成的IgA腎病患者中獲益，而在腎功能輕中度下降的患者中獲益與單用激素效果差異不顯著，甚至帶來(lái)更嚴(yán)重的副作用[10]。來(lái)氟米特能通過(guò)抑制絡(luò)氨酸激酶和二氫乳酸脫氫酶而抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化增值而發(fā)揮免疫抑制作用，但指南推介證據(jù)級(jí)別較低，其不良反應(yīng)需經(jīng)一步研究[11]。

截至目前，蛋白尿、初始eGFR下降、嚴(yán)重的病理?yè)p傷，高血壓、高蛋白血癥已經(jīng)被多數(shù)研究證實(shí)嚴(yán)重影響IgAN患者的腎臟生存率，導(dǎo)致疾病進(jìn)一步進(jìn)展為ESRD?？梢娔壳皩?duì)IgAN長(zhǎng)期腎臟結(jié)局預(yù)測(cè)的研究較多，而對(duì)治療效果的預(yù)測(cè)因素研究較少。Frederic等在研究中證明了早期(6月)治療反應(yīng)：血肌酐下降，24 h尿蛋白<1.0 g/d是腎臟結(jié)局的最佳預(yù)測(cè)指標(biāo)[12]。Coppo等提出IgAN初始免疫抑制治療可改善腎臟結(jié)局，這可能與免疫抑制劑的“記憶效應(yīng)”相關(guān)[2]。本研究中RASI+糖皮質(zhì)激素組患者的臨床總有效率明顯高于單用RASI組與RASI+糖皮質(zhì)激素+免疫抑制劑組，治療后的腎功能、白蛋白、尿蛋白定量在加用糖皮質(zhì)激素伴或不伴免疫抑制劑治療組中明顯改善，提示了糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑在改善IgA腎病患者早期腎功能中具有較好的影響作用。但激素治療與聯(lián)合免疫抑制劑(CTX/LEF)治療之間差異不顯著，且兩者均產(chǎn)生相關(guān)不良事件。研究結(jié)果與TESTING的結(jié)果相似，但副作用并不嚴(yán)重，因?yàn)楸狙芯恐械募に囟嗍褂脧?qiáng)的松，而TESTING中均使用甲潑尼龍可能有一定關(guān)系[13]。但本研究是回顧性研究，樣本量也較小，還需要更大樣本來(lái)長(zhǎng)期比較其療效和安全性。

綜上所述，激素治療與聯(lián)合免疫抑制劑治療在治療早期均能有效改善患者腎功能，提高治療效果，從而在一定程度上影響患者腎臟預(yù)后，因此，對(duì)于單用RASI沒(méi)有獲得緩解的患者，建議及時(shí)加用激素及免疫抑制方案治療。治療過(guò)程中仍然需要密切觀察。