杜 鴻，李 俊，邱明星，

(1.西南醫(yī)科大學(xué)，四川 瀘州 646000；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院泌尿外科，四川 成都 610072)

前列腺癌(prostate cancer，Pca)已成為我國男性惡性腫瘤中發(fā)病率居第二的疾病，僅次于肺癌[1]。早期前列腺癌的發(fā)現(xiàn)率日趨增加[2]。手術(shù)或藥物去勢(shì)以及雄激素剝奪治療(ADT)是有效的，因此內(nèi)分泌治療仍能使高危的前列腺癌患者受益，但經(jīng)過一段療程后，患者絕大多數(shù)進(jìn)入去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)階段[3]，預(yù)示著患者預(yù)后不良[4]。新型藥物醋酸阿比特龍能夠在體內(nèi)選擇性抑制細(xì)胞色素P45017A1酶，從合成途徑上阻斷雄激素生成，是一種新的雄激素受體拮抗劑[5，6]。相關(guān)報(bào)道提出在使用阿比特龍后出現(xiàn)不同程度的藥物副作用反應(yīng)，但大部分并不需要臨床干預(yù)，可自行好轉(zhuǎn)[7]。本研究對(duì)55例CRPC患者的治療數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，探討醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療四川地區(qū)CRPC患者的藥物安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料2015年10月至2017年10月我院泌尿外科治療中心使用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC患者55例，均未接受過多西他賽化療，且符合中國泌尿外科疾病診斷治療指南制定的CRPC診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]。按年齡、Gleason評(píng)分、基線前列腺特異性抗原(PSA)值的不同及骨轉(zhuǎn)移情況分為60～69歲9例(16.3%)，70～79歲31例(56.3%)，80歲以上15例(27.4%)，中位年齡75.2歲 (62～88歲)；Gleason評(píng)分<8分13例(23.7%)，8分31例(56.3%)，>8分11例(20%)；基線PSA中位值 151.3 ng/ml，范圍2.1～1092.0 ng/ml，PSA<20 ng/ml、20～80 ng/ml、>80 ng/ml者分別有13例(23.6%)、16例(29.1%)、26例(47.3%)。有骨轉(zhuǎn)移者51例(92.7%)，無骨轉(zhuǎn)移者4例(7.3%)。

1.2 治療與隨訪治療方案：每日一次空腹口服醋酸阿比特龍(澤珂，西安楊森)1000 mg(4×250 mg)聯(lián)合小劑量潑尼松5 mg每日兩次口服。告知患者嚴(yán)密門診隨訪，定期每半月復(fù)查血液學(xué)、生命體征水平，每月復(fù)查血清PSA、睪酮水平，以及每三個(gè)月復(fù)查骨掃描、全腹增強(qiáng)CT等影像學(xué)檢查。記錄患者各項(xiàng)指標(biāo)，不良反應(yīng)及處理方法。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 19.0軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)。P< 0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

本組發(fā)生不良反應(yīng)14例(25.5%)，其中肝損傷6例，血壓升高4例，低血鉀3例，心臟疾病2例，雙下肢水腫1例，其中1例同時(shí)出現(xiàn)肝功能損傷和低血鉀。不同年齡、Gleason評(píng)分、基線PSA值、骨轉(zhuǎn)移情況及是否行二線內(nèi)分泌治療的患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)。見表1。

表1 不同基線情況患者治療不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 (n)

對(duì)比COU-AA-302實(shí)驗(yàn)相關(guān)文獻(xiàn)所報(bào)道的數(shù)據(jù)[7]，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC最常見的不良反應(yīng)為肝功能損害、高血壓、低血鉀、水鈉潴留、心臟疾病、房顫等，見表2。上述不良反應(yīng)中，我院數(shù)據(jù)與COU-AA-302實(shí)驗(yàn)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P> 0.05)，總體發(fā)生率均處于較低水平且可控。

表2 本研究與COU-AA-302實(shí)驗(yàn)不良反應(yīng)比較

3 討論

在我科治療的55例患者中不良反應(yīng)(AE)發(fā)生率與COU-AA-302試驗(yàn)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，本研究入組的數(shù)據(jù)樣本量較少，患者PSA基線中位值為151.3 ng/ml，年齡中位值為75.2歲，均高于302研究的PSA基線中位值42.0 ng/ml和年齡中位值71歲；Gleason評(píng)分≥8分的患者比例高達(dá)76.4%，約68.4%患者使用過傳統(tǒng)二線內(nèi)分泌治療(換雄、加量、撤退)，患者基線情況較之COU-AA-302報(bào)道的相關(guān)數(shù)據(jù)差[9]。

本研究中只有1例患者出現(xiàn)較嚴(yán)重肝功能損害，臨床給予停藥，保肝處理后肝功能恢復(fù)，其余13例患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)只予以密切隨訪觀察，未改變藥物劑量、停藥或其他輔助治療，隨訪一段時(shí)間后自行好轉(zhuǎn)。而對(duì)于年齡較小，無基礎(chǔ)疾病，腫瘤負(fù)荷低的患者，其對(duì)醋酸阿比特龍的耐受程度良好。單就年齡因素來看，出現(xiàn)AE的14例患者中，有12例>70歲，2例<70歲，似乎高齡患者更易出現(xiàn)不良反應(yīng)，但進(jìn)一步了解病史后發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)不良反應(yīng)的這部分高齡患者本身具有不同的基礎(chǔ)疾病，并在持續(xù)治療中，而未出現(xiàn)不良反應(yīng)的患者中，高齡患者同樣也占了相當(dāng)大的比率，因此單純考慮年齡因素與藥物AE的發(fā)生率是無意義的，并不能作為臨床上預(yù)測(cè)AE發(fā)生的指標(biāo)。其中出現(xiàn)不良反應(yīng)的14例患者中，出現(xiàn)PSA Flare現(xiàn)象的4例，11例經(jīng)過繼續(xù)治療后達(dá)到PSA緩解水平，高于患者總體PSA緩解水平(78.6% vs 56.4%)，PSA Flare的出現(xiàn)則與總體概率無差異(26.7% vs 25%)，同時(shí)不良反應(yīng)未予干預(yù)而自行緩解，這部分患者出現(xiàn)不良反應(yīng)可能與AA藥物發(fā)揮作用，激發(fā)生理反應(yīng)，破壞腫瘤細(xì)胞，引起機(jī)體不耐受而產(chǎn)生。

Matthew等[10]報(bào)道稱臨床應(yīng)用醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療CRPC患者所發(fā)生不良反應(yīng)的概率，對(duì)于ECOG評(píng)分相似的75歲以上的患者或更年輕的患者之間并無明顯差異，并且不受既往化療史的影響。老年患者表現(xiàn)出更多的不耐受更有可能與其腫瘤進(jìn)展、負(fù)荷加重、基礎(chǔ)疾病等相關(guān)。另有COU-AA-301實(shí)驗(yàn)的文獻(xiàn)指出，在接受AA治療的患者中，高齡患者所發(fā)生心血管相關(guān)等AE的風(fēng)險(xiǎn)的確較高，但有效積極的監(jiān)測(cè)和管理能夠使這種因素大大降低，少有致命危險(xiǎn)出現(xiàn)。在實(shí)際臨床治療中，無論是老年患者或較年輕患者均有出現(xiàn)AE的案例，但對(duì)于老年患者來說，使用醋酸阿比特龍治療所得到的風(fēng)險(xiǎn)收益比率是有利的，并且適用于多西他賽化療之后的患者[11]。同時(shí)，國外一項(xiàng)關(guān)于患者長(zhǎng)期暴露于低劑量強(qiáng)的松對(duì)CRPC患者AE發(fā)生率的影響報(bào)道稱，對(duì)長(zhǎng)期使用AA +低劑量P的治療并不會(huì)引起AE發(fā)生率的增加，反而可以更好的管理患者的腫瘤相關(guān)不良事件。另有 COU-AA-301 的一項(xiàng)事后分析評(píng)估了患者皮質(zhì)類固醇使用情況與OS之間的相關(guān)性，結(jié)果顯示基線使用皮質(zhì)類固醇不會(huì)對(duì)阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療的臨床獲益產(chǎn)生不利影響[12]。

醋酸阿比特龍能夠抑制多個(gè)來源的雄激素生物合成，而對(duì)人體腎上腺CYP17抑制作用可使雄激素和皮質(zhì)醇水平降低，導(dǎo)致鹽皮質(zhì)激素過多，鹽皮質(zhì)激素過多導(dǎo)致的潛在影響即包括低鉀血癥、高血壓和液體潴留等常見不良反應(yīng)，因此建議臨床醫(yī)生將醋酸阿比特龍與潑尼松 5 mg bid聯(lián)合使用，以降低鹽皮質(zhì)激素過多相關(guān)性CYP17抑制作用的影響，從而降低藥物AE的發(fā)生。目前認(rèn)為皮質(zhì)類固醇能夠良好地管理Pca患者相關(guān)治療過程中的AE，改善患者生存質(zhì)量，其在內(nèi)分泌治療和化療期間同樣具有作用，5 mg bid潑尼松給藥方案是安全有效的且無明顯的其他副作用，治療Pca患者時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎考慮類固醇相關(guān)的副作用，尤其是考慮以下幾點(diǎn)：患者年齡、共病、類固醇累積暴露量、其他用藥和生活方式等[13]。

綜上所述，醋酸阿比特龍聯(lián)合潑尼松治療Pca所發(fā)生的AE并不能靠單一的基線指標(biāo)來預(yù)測(cè)，其發(fā)生與患者的基礎(chǔ)疾病、腫瘤負(fù)荷、ECOG評(píng)分等相關(guān)聯(lián)，出現(xiàn)不良反應(yīng)應(yīng)給與嚴(yán)密的監(jiān)測(cè)，情況嚴(yán)重的可予以對(duì)應(yīng)輔助治療或減量、停藥，絕大多數(shù)患者可自行緩解，且并不影響后期的療效。對(duì)于CRPC患者的治療的確使患者在PFS及OS上更多的獲益，但介于藥物AE的出現(xiàn)率在基礎(chǔ)條件較差的患者中更高的情況，臨床醫(yī)生應(yīng)在患者初診mCRPC時(shí)就給予阿比特龍治療，也許可以有效避免不良反應(yīng)的發(fā)生。