林李芃，徐 凱,2，袁崢鼎，郝 申，譚 新，滕 榮，陳 卓，閆翔宇，王 永*

(1.徐州醫(yī)科大學醫(yī)學影像學院，3.口腔醫(yī)學院，江蘇 徐州 221004；2.徐州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院醫(yī)學影像科，江蘇 徐州 221004；4.徐州市中醫(yī)院放射科，江蘇 徐州 221004)

惡性腫瘤是我國居民死亡的主要原因之一?？谇话┱妓邪┌Y的3%～4%，口腔鱗狀細胞癌(oral squamous cell carcinoma， OSCC)是其中最常見的類型，且預后較差[1]。熱療現(xiàn)已成為臨床治療惡性腫瘤的重要手段之一，臨床常將其與分子影像技術(shù)手段相結(jié)合，以提高對腫瘤轉(zhuǎn)移的局部控制率；利用MRI等分子影像技術(shù)對OSCC進行靶向示蹤，可使熱療更加高效。本文主要圍繞納米復合材料結(jié)合分子影像技術(shù)靶向示蹤及其在OSCC熱療方面的研究進展進行綜述。

1 熱療技術(shù)的作用機制及發(fā)展現(xiàn)狀

熱療通過熱量破壞癌細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，增加細胞膜流動性，降低細胞滲透率，使腫瘤盡可能縮小，同時盡量降低對正常組織的損害。近紅外光對人體組織具有較好的穿透性，臨床最常將其作為熱療的光源，可通過調(diào)控光照的功率和時間改變溫度，獲得理想的治療效果[2-4]。

根據(jù)臨床治療范圍，熱療可分為局部熱療和全身熱療，前者多與放化療聯(lián)合使用。臨床研究[5]顯示，作為一種微創(chuàng)治療手段，熱療聯(lián)合其他治療手段用于治療頭頸部、腦、肺、食道、乳腺、膀胱等部位腫瘤，可使腫瘤顯著縮小、轉(zhuǎn)移率降低，能部分替代傳統(tǒng)外科手術(shù)。局部熱療，尤其是結(jié)合手術(shù)、放化療，對治療包括頭頸部癌在內(nèi)的惡性腫瘤具有良好效果，但目前仍存在熱劑量控制不精確、靶向性較弱、特異性低等問題。

2 應用于熱療技術(shù)的納米復合材料

近年來，納米技術(shù)的發(fā)展為頭頸部腫瘤的局部熱療提供了安全有效的途徑，同時為分子靶向光熱劑的應用奠定了基礎。納米復合材料結(jié)合分子影像技術(shù)的發(fā)展有助于靶向精準治療腫瘤。

目前臨床應用較多的納米復合材料主要為具有各向異性的二維材料。金納米顆粒是近年備受矚目的納米材料之一，具有良好的生物相容性、獨特的光學性質(zhì)和化學穩(wěn)定性，在生物分子檢測、診斷和治療方面具有較大應用潛力[6-7]。金納米顆粒具有局域能量轉(zhuǎn)移、非局域介質(zhì)響應、增強光轉(zhuǎn)換的能力，與其他納米材料相比，在催化、傳感[8]、檢測、治療等領(lǐng)域具有優(yōu)勢，目前臨床已將其用于誘導細胞毒性，且殺滅癌細胞的過程中不會導致細胞產(chǎn)生耐藥性，適用證范圍較廣[9]。Xia等[10]將1種新型金納米粒子三維等離子組件(three dimensional plasmonic assemblies of gold nanoparticles， gold 3D-Pas AuNPs)作為癌癥治療劑應用于體內(nèi)，經(jīng)透射電子顯微鏡(transmission electron microscopy， TEM)光譜驗證，可實現(xiàn)癌癥的聯(lián)合化療和光熱治療(圖1)，且毒性微弱，對人體基本無影響。在眾多形態(tài)的金納米材料中，金納米星和金納米錐在近紅外區(qū)的吸收光譜可連續(xù)調(diào)控，光熱轉(zhuǎn)換效率高，因而成為最具前景的腫瘤治療納米探針材料[11-12]。

磁性納米顆粒是除金納米顆粒外臨床應用較多的一種納米材料。Johannsen等[13]分析對局部復發(fā)的前列腺癌患者采用超順磁納米顆粒進行熱療的可行性，發(fā)現(xiàn)磁納米顆粒加熱技術(shù)在磁場強度25%的狀態(tài)下可實現(xiàn)高溫至熱燒蝕的治療效果。此外，納米材料載體結(jié)合藥物分子也可用于癌癥的新型熱化療，如包裹超順磁氧化鐵納米粒子可用作腫瘤治療的顯像劑，將近紅外光轉(zhuǎn)化為熱能實現(xiàn)腫瘤光熱消融，不僅可使成像增強，還可從納米載體釋放負載藥物紫杉醇，提高治療效果[14]。

3 分子影像手段對熱療的靶向協(xié)同作用

依據(jù)治療環(huán)境，熱療主要分為2類：①通過輕度升高溫度提高腫瘤細胞對放化療敏感性的高溫治療；②使用極端溫度快速誘導和破壞局部組織的熱消融技術(shù)。近年來，熱療技術(shù)的發(fā)展越來越離不開分子影像學手段的靶向協(xié)同作用。

MRI是1種高空間分辨率的非侵襲性生物目標層析成像技術(shù)，可用于移植細胞的活體示蹤研究[15]，目前已成為腫瘤早期篩查及腫瘤植入模型示蹤的主要手段之一。將激光誘導熱療(laser-induced interstitial thermotherapy， LITT)與MRI相結(jié)合，可在安全微創(chuàng)的條件下治療轉(zhuǎn)移性腦腫瘤[16]。LITT與MRI高度兼容，可精確監(jiān)測熱消融區(qū)的同時保護重要組織。在目前應用較為普遍的超聲消融和微波熱療中，MRI可提供全面覆蓋治療區(qū)域的監(jiān)測影像，同時MRI熱監(jiān)測可為及時精準調(diào)控消融溫度提供依據(jù)，臨床現(xiàn)已將實時MRI引導微波熱療用于治療惡性腫瘤[17]。圖像制導技術(shù)的進步和實時MRI熱測量技術(shù)的發(fā)展，使得定位異常組織并限制熱量擴散成為可能，現(xiàn)已用于臨床治療肝轉(zhuǎn)移、浸潤性乳腺癌、腎上腺轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移和前列腺癌等[18]。

圖1 gold 3D-Pas AuNPs(即AuNPs-DOX@BSA)的制備工藝表征[10] A.金納米粒TEM圖像； B.金納米粒結(jié)合牛血清蛋白(gold nanoparticle-bovine serum albumin， AuNP-BSA)復合物TEM圖像； C.金納米粒結(jié)合多西環(huán)素與牛血清蛋白(gold nanoparticle-doxycycline-bovine serum albumin， AuNP-DOX-BSA)復合物TEM圖像； D.gold 3D-Pas AuNPs(即AuNPs-DOX@BSA)TEM圖像

超聲熱療也是將分子影像學技術(shù)手段與熱療技術(shù)相結(jié)合而衍生出的治療方法，利用生物組織吸收超聲波能量升溫，繼而通過高溫消除病變組織，屬于非侵入性、微創(chuàng)且高效的物理治療技術(shù)，目前發(fā)展較快，被認為是繼外科手術(shù)治療、放化療和生物靶向治療后的又一治療惡性腫瘤的有效方法[19]；臨床可直接用于破壞腫瘤細胞，誘導、加速腫瘤細胞凋亡，抑制瘤體內(nèi)血管生成，降低腫瘤分級，最終達到使瘤體萎縮的治療效果。

多模態(tài)熱成像系統(tǒng)可將2種或多種不同治療方式和多模態(tài)成像集成，在癌癥治療方面具有廣闊應用前景。Zhang等[20]研發(fā)一種高效且新穎的合成混合各向異性納米顆粒，并在MRI引導下將多功能雜交納米顆粒材料誘導的化療和熱療同時用于治療結(jié)腸癌荷瘤小鼠。多模態(tài)成像引導協(xié)同聯(lián)合治療在癌癥治療中已顯示出巨大潛力，但納米載體系統(tǒng)存在變異、藥物負載不佳及毒性問題。Li等[21]開發(fā)一種新型無載波熱療系統(tǒng)，具有納米尺度的特性，可用于近紅外熒光和光聲雙模態(tài)成像引導協(xié)同化學光熱療法，具有良好的生理穩(wěn)定性、光熱響應和優(yōu)異的近紅外熒光/光聲雙模態(tài)(near infrared fluorescence/opto-acoustic， NIRF/PA)成像性能，并可實時自我監(jiān)測細胞內(nèi)藥物傳遞和靶向多模態(tài)成像引導的協(xié)同聯(lián)合治療。

4 熱療技術(shù)在OSCC治療方面的應用

4.1 預后分期的靶向示蹤 MRI分子影像下口腔頜面部組織成像清晰，與其他顯像手段相比具有明顯優(yōu)勢，在OSCC的臨床應用中起到重要作用，可在顯示腫瘤特征、大小及頸部淋巴結(jié)和鄰近組織轉(zhuǎn)移情況[22]的同時協(xié)助判定TNM分期，進一步明確轉(zhuǎn)移灶和原發(fā)灶的關(guān)系。Goel等[23]研究表明，在規(guī)定時間間隔內(nèi)進行多次MRI示蹤，動態(tài)監(jiān)測癌細胞，可清晰顯示腫瘤轉(zhuǎn)移路徑、部位及轉(zhuǎn)移速度，明確腫瘤轉(zhuǎn)移路線和部位，為術(shù)中清掃頸部淋巴結(jié)提供依據(jù)。Wendl等[24]采用全身DWI探查OSCC患者病變處淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，發(fā)現(xiàn)成像結(jié)果與病變處同期淋巴結(jié)組織學檢查結(jié)果一致，且可更清楚地反映淋巴結(jié)病變的狀態(tài)。

4.2 局部熱療 臨床治療OSCC時，常將局部熱療與其他常規(guī)技術(shù)手段結(jié)合，以改善頭頸部腫瘤患者的治療反應、分期局部控制和預后生存率等。臨床試驗[25]結(jié)果表明，對淺表頭頸部腫瘤患者給予既定測試劑量熱處理后，接受放療+熱療患者腫瘤分期局部控制率顯著高于同期僅接受單純熱療者及同期僅接受常規(guī)藥物治療者。此外，局部熱療聯(lián)合化療也可明顯改善頭頸部腫瘤患者的臨床癥狀[26]。將MRI等分子影像學手段與熱療技術(shù)相結(jié)合，可在對轉(zhuǎn)移性腫瘤靶向示蹤的同時一定程度上破壞腫瘤細胞，最終達到高效診治。Eyvazzadeh等[27]利用金納米顆粒表面的等離子體共振效應合成核殼金包覆納米粒子，作為MRI對比劑和光熱治療癌癥的光響應劑，并通過對OSCC細胞系的檢測，證實金納米材料在結(jié)合分子影像學技術(shù)用于OSCC局部熱療的可行性。張保禎等[28]分析調(diào)強放射技術(shù)結(jié)合熱療治療頸部轉(zhuǎn)移性腫瘤的治療效果，發(fā)現(xiàn)調(diào)強放射治療結(jié)合局部熱療對OSCC具有較好療效，且對頸部轉(zhuǎn)移性腫瘤亦是有效治療手段。

5 小結(jié)與展望

目前治療惡性腫瘤雖仍面臨艱巨挑戰(zhàn)，但大量探索和研究已為臨床治療OSCC奠定了基礎。結(jié)合發(fā)展中的組織學圖像制導技術(shù)，在體水平靶向示蹤成像技術(shù)有助于更準確地描繪腫瘤邊界，以達到“精準治療”[29]。近年來，非侵襲性治療技術(shù)受到越來越多的關(guān)注，而熱療是腫瘤治療學中的新興且有效的方法，結(jié)合放化療、分子影像手段等常規(guī)技術(shù)手段，可顯著提高熱療技術(shù)的靶向性和高效性。如何優(yōu)化熱療技術(shù)，靈活控制不同區(qū)域供熱及借助輔助性技術(shù)結(jié)合特異性分子材料提高治療的精準性，是今后分子材料學和惡性腫瘤治療臨床研究的重要方向。