韋永飛,黃永升,方紅新,姚洪濤,王知彩
(安徽國星生物化學有限公司,安徽省雜環(huán)化學實驗室,安徽馬鞍山243100)
吡啶-N-氧化物為重要的有機合成中間體,在醫(yī)藥工業(yè)中常用于抗菌素如頭孢匹林等藥物的合成[1-4],農(nóng)藥工業(yè)中主要用于合成下游產(chǎn)品敵草快的合成原料2-氯吡啶[5]。近年來,隨著百草枯和草甘膦市場的下滑,敵草快市場日益受到世界各國的廣泛關注,其原料2-氯吡啶的需求量不斷增加[6-7]。目前,國內(nèi)生產(chǎn)2-氯吡啶的方法主要在釜式反應器中進行,吡啶經(jīng)氧化、氯化、還原得到,且產(chǎn)品收率不高[8-10]。
圖1 以吡啶為原料經(jīng)氧化、氯化、還原制備2-氯吡啶
吡啶的雙氧水氧化在常規(guī)的釜式反應器中腐蝕嚴重,收率偏低,工藝操作復雜,并且存在一定的安全隱患[11]。
為了對傳統(tǒng)工藝進行連續(xù)化改造,在前人研究的基礎上,作者采用G1型微反應器為實驗裝備,以吡啶、雙氧水和乙酸為原料制備吡啶-N-氧化物,考查了雙氧水濃度、反應溫度、物料摩爾比、反應停留時間等對吡啶-N-氧化物收率的影響,優(yōu)化了工藝參數(shù),獲得最佳的合成條件,為其今后工業(yè)化生產(chǎn)提供了參考。
G1微反應器(美國Corning公司);ARX400(400 MHz)核磁共振儀(瑞士 Bruker公司);Saturn2100質(zhì)譜儀(美國Varian公司);GC-2014氣相色譜儀(日本島津);SHZ-3型水循環(huán)真空泵(河南鞏義市予華儀器設備有限公司);ALC210.4分析天平(德國sartorius);RV10數(shù)顯型旋轉蒸發(fā)儀(德國IKA)。
實驗過程以氣相色譜檢測,色譜條件為:SE-54毛細管柱,檢測器溫度:270℃,進樣器溫度:270℃,柱溫:80℃恒溫 3 min,30℃/min 升溫至 260℃,260℃保溫 5 min。
吡啶(自制,99%);雙氧水(工業(yè)級,30%);其余藥品為AR級試劑。
以吡啶為原料經(jīng)雙氧水氧化反應合成吡啶-N-氧化物的反應方程式為:
圖2 吡啶氧化制備吡啶-N-氧化物
圖3 G1微反應器實驗流程
按圖3將微反應器模塊串、并聯(lián)后,分別將計量的雙氧水和吡啶、醋酸溶液經(jīng)計量泵A和B打入G1微反應器的a和b微反應器模塊中預熱,再進入c微反應器模塊中混合并反應,出g模塊結束。通過調(diào)節(jié)各原料的進料量來控制物料反應的摩爾比和反應的停留時間。待系統(tǒng)運行穩(wěn)定后,取樣分析。取樣時將反應液減壓蒸餾出乙酸后,采用氯仿進行萃取,分析下層有機相。
在反應溫度70℃,吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8,反應物料停留時間41 s條件下,考查雙氧水濃度為10%、15%、20%、25%、30%時對反應的影響,結果見圖4。
提高雙氧水濃度,有利于吡啶氧化反應,促進吡啶-N-氧化物的生成。用10%雙氧水時,吡啶-N-氧化物的收率較低;隨著雙氧水濃度提高,產(chǎn)物收率增加;30%雙氧水時,吡啶-N-氧化物收率達到最大。出于安全考慮,沒有提高雙氧水濃度。
圖4 雙氧水濃度對氧化反應的影響
圖5 溫度對氧化反應的影響
采用30%雙氧水時,在吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8,反應停留時間為41 s條件下,考查反應溫度為 40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃時對反應的影響。圖5表明:隨著反應溫度的升高,氧化能力增強,吡啶的轉化率提高;溫度過高,雙氧水分解為氧氣,氧化能力反而降低。選擇反應溫度70℃為最佳。
30%雙氧水,反應溫度70℃,吡啶∶乙酸的摩爾比為1∶8,反應物料停留時間為41 s,考查吡啶∶雙氧水的摩爾比對反應的影響,結果見圖6。
隨著雙氧水量的增加,氧化反應能力增強,促進吡啶的氧化。當雙氧水量達到6倍吡啶摩爾量后,再增大雙氧水量,吡啶轉化率增加不明顯,且過量的雙氧水會降低其利用率,并增加廢液量。綜合考慮,吡啶∶雙氧水的摩爾比為1∶5。
圖6 物料摩爾配比對氧化反應的影響
30%雙氧水,反應溫度70℃,吡啶∶雙氧水的摩爾比1∶5,反應物料停留時間為41 s,考查乙酸∶吡啶摩爾比對反應的影響,結果見圖7。
圖7 乙酸用量對氧化反應的影響
在該反應中,由于雙氧水和乙酸互溶,將乙酸氧化為過氧乙酸;過氧乙酸將吡啶氧化成吡啶-N-氧化物,乙酸起到一個相轉移氧化劑的作用。由圖7可知:隨著乙酸用量的增加,大量被氧化的乙酸重新進入吡啶溶液中進行氧化,氧化能力增強,吡啶轉化率增大。當乙酸達到8倍吡啶摩爾量后,吡啶轉化率已達到最高值,因此,選擇的乙酸摩爾量為乙酸∶吡啶為8∶1。
30%雙氧水,反應溫度70℃,吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8,考查物料停留時間對反應的影響,結果見圖8。
圖8 停留時間對氧化反應的影響
該反應中物料的停留時間通過原料的進料量來控制。當原料吡啶的進料量較低時,停留時間長,吡啶在系統(tǒng)中幾乎完全轉化;按比例增加吡啶流量,反應會因吡啶停留時間不足而轉化不完全,因而確定最佳停留時間為 30~60 s。
1H NMR:d=8.17(d,J=7.2 Hz,2H),7.61(d,J=7.34 Hz,1H),7.42(dd,J=7.2 Hz,7.33 Hz,2H)。MS-EI,m/Z:96.02(M+H,100).
在微反應器中可以連續(xù)合成吡啶-N-氧化物。最佳工藝條件:雙氧水濃度30%,吡啶∶雙氧水∶乙酸的摩爾比為1∶5∶8,反應溫度70℃,反應物料停留時間41 s,吡啶的轉化率為97.8%,產(chǎn)物吡啶-N-氧化物收率為96.6%。