朱岳鑫，黃雨思，陳慧婷，張 蕾，李 旸，曾慶春，許頂立（南方醫(yī)科大學第一臨床醫(yī)學院/南方醫(yī)科大學南方醫(yī)院心血管內科，廣州 510515）

鈣化性主動脈瓣狹窄（Aortic stenosis，AS）發(fā)生率在普通人群已達0.4%，在65歲以上人群可達1.7%以上，且有上升趨勢[1]。重癥鈣化性主動脈瓣疾?。–alcific aortic valve disease，CAVD）的治療手段主要是主動脈瓣置換術（Surgical aortic value implantation，SAVI），而AS患者對降低手術風險的需求又促使近年來經導管主動脈瓣置換術（Transcatheter aortic valve implantation，TAVI）的臨床應用得到迅速發(fā)展[1]。雖然美國及歐洲指南均推薦TAVI術后聯合使用阿司匹林（Acetosalicylic acid，ASA）及氯吡格雷/噻氯吡啶，即雙聯抗血小板治療方案（Dual-antiplatelet therapy，DAPT）[2-3]，但目前仍然沒有足夠充分的循證證據指出最佳的雙聯抗血小板藥物的用藥時間。因此，本研究主要采用Meta回歸分析的方法對TAVI術后DAPT用藥時間對術后并發(fā)癥治療療效進行系統評價，以為抗血小板最優(yōu)用藥時間的選擇提供循證醫(yī)學證據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究類型 國內外公開發(fā)表的隨機對照試驗（RCT）和觀察性研究。語種設定為中文或英文。

1.1.2 研究對象 因主動脈瓣鈣化而接受過TAVI術并在術后接受DAPT的患者。

1.1.3 干預措施 采用DAPT進行抗血小板治療，即聯合使用兩種抗血小板藥物。抗血小板藥物可為環(huán)氧化酶Ⅰ（如阿司匹林等）、P2Y12受體抑制劑（如氯吡格雷或噻氯吡啶等）或其他。

1.1.4 結局指標 ①全因死亡率；②大出血事件發(fā)生率；③腦卒中事件發(fā)生率[包括大卒中、小卒中、短暫性腦缺血發(fā)作（Transient ischemic attack，TIA）]。結局指標的定義需符合瓣膜學術聯盟（Valve academic research consortium，VACR）[4]的相關規(guī)定。其中①為主要結局指標，②③為次要結局指標；①③為療效指標，②為安全性指標。

1.1.5 排除標準 ①包含接受SAVI的患者；②未提供抗血小板治療方案及其分組數據；③以同一群體為研究對象的文獻選取最新文獻納入，排除舊文獻。

1.2 檢索策略

檢索數據庫包括Cochrane臨床對照試驗注冊中心、PubMed、Embase、Web of Science、萬方數據及中國知網。英文檢索詞包括“Transcatheter aortic valve implantation”“Transcatheter aortic valve replacement”“Platelet aggregation inhibitors”“Antiplatelet”“Clopidogrel”“Aspirin”“Acetylsalicylic acid”“Thienopyridine”“Mortality”“Death”“Bleeding”“Stroke”；中文檢索詞包括“經導管主動脈瓣置入”“經導管主動脈瓣置換”“抗血小板”“阿司匹 林 ”“氯吡 格 雷 ”“噻 氯 吡 啶”“ 死 亡 ”“出 血 ”“腦卒中”。制訂檢索式時運用邏輯符、通配符、范圍運算符等。檢索時限為建庫時起至2019年2月。由兩位檢索員獨立按納入標準和排除標準篩選標題及摘要，交叉核對后，再獨立篩選全文。如有異議，由第三位檢索員進行裁決。

1.3 資料提取與質量評價

1.3.1 資料提取 兩名研究者使用數據收集表格獨立提取數據。提取內容包括題目、作者、發(fā)表時間、患者數、療程、隨訪時間、結局指標等。當不能從已發(fā)表文獻中獲得全部數據時，聯系原始研究者索取資料。

1.3.2 質量評價 若納入文章為RCT，由兩名評價者獨立使用Cochrane系統評價員手冊5.1.0偏倚風險評價工具，從以下7個方面評價：①隨機方法；②分配隱藏；③對研究對象、治療方案實施者采用盲法；④對研究結果評估者采用盲法；⑤結果數據完整性，如失訪情況等；⑥選擇性報道研究結果，即對于陰性結果是否進行報道；⑦其他偏倚來源，如試驗早停、基線不平衡等偏倚。針對每篇納入文獻，對上述7項作出“偏倚低風險”“偏倚高風險”和“偏倚風險未知”的判斷[5]。若納入文章為觀察性研究，則采用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）從8個方面進行評價：①暴露隊列代表性；②非暴露隊列的選擇；③暴露的確認方法；④研究開始時有無結局指標；⑤隊列間可比性；⑥結局評價的充分性；⑦隨訪時間是否足夠；⑧隨訪充分性，針對每篇觀察性研究做出1～10分的評價，≥7分可判斷為低偏倚，文獻質量較高[6]。

1.4 統計學方法

采用Rev Man 5.3及Stata 14.0軟件對所得數據進行Meta分析。用q檢驗評價異質性，并以I2統計量的大小進行判斷，計算方法為倒方差法（Inverse variance，IV）。若I2≥50%，P＜0.05，則認為異質性較大，采用隨機效應模型；反之，則采用固定效應模型。所有結果以發(fā)生率（ES）及95%置信區(qū)間（CI）表示。使用混合效應Meta回歸模型探究TAVI術后DAPT用藥時間對術后并發(fā)癥治療療效及安全性的影響。連續(xù)性調節(jié)變量為DAPT的用藥時間，應用限制性最大似然法（REML），P＜0.05表示差異具有統計學意義。如果文章數量不足2篇而無法合并，則僅作描述性分析。

2 結果

2.1 文獻篩選結果及證據質量評價

文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選結果Fig 1 Literature screening process

最終納入13篇（項）研究，其中包括3項RCT[7-9]、10項隊列研究[10-19]，合計2 868名患者。納入研究基本信息見表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Baseline characteristic of included studies

納入的3項RCT[7-9]的患者基線基本匹配，其中僅有1項RCT[8]未完全按照隨機方法分組；3項RCT[7-9]均描述了分配隱藏和對資料收集和分析人員進行盲法方案，都對缺失結果數據或缺失原因進行了描述；但是有2項RCT[8-9]沒有對研究對象實施盲法；納入的RCT均未提及其他偏倚來源[7-9]。偏倚風險條圖見圖2、偏倚風險總圖見圖3。

圖2 偏倚風險條圖Fig 2 Bar graph of bias risk

圖3 偏倚風險總圖Fig 3 Total graph of bias risk

納入的隊列研究[10-19]均選擇了代表性強的暴露隊列、非暴露隊列與暴露隊列來自相同總體、暴露的確認方法有可靠的記錄（如檔案連鎖法）、充分分析了混雜因素、隨訪時間足夠、無失訪，僅有1項隊列研究[13]開始時無結局指標，5 項隊列研究[11，14-15，17，19]只控制了部分影響因素。隊列研究的NOS評價結果見表2。

表2 隊列研究的NOS評價結果Tab 2 Quality evaluation for NOS cohort studies

2.2 Meta分析結果

Meta分析匯總結果見表3。

2.2.1 全因死亡率 3項RCT[7-9]、4項前瞻性隊列研究[10-13]及4項回顧性隊列研究[14-16，19]報道了用藥后1個月的全因死亡率，匯總結果為 0.05[95%CI（0.03，0.07），P＜0.001]，用藥后1個月全因死亡率的Meta分析森林圖見圖4；Stabile E等[8]研究結果為用藥后2個月的全因死亡率為0.05；Rodes-Cabau J等[7]報道的RCT研究結果為用藥后3個月的全因死亡率為0.06，Figini F等[19]回顧性研究結果報道了術后3個月的全因死亡率為0.09。Ussia GP等[9]報道的RCT及3項回顧性隊列研究[16，18-19]報道了用藥后6個月的全因死亡率為0.07[95%CI（0.05，0.08），P＜0.001]，用藥后6個月全因死亡率的Meta分析森林圖見圖5。

表3 Meta分析的結果匯總Tab 3 Results of Meta-analysis

圖4 用藥后1個月全因死亡率的Meta分析森林圖Fig 4 Forest plot of Meta-analysis for all-cause mortality after 1 month after medication

圖5 用藥后6個月全因死亡率的Meta分析森林圖Fig 5 Forest plot of Meta-analysis for all-cause mortality after 6 months after medication

2.2.2 大出血事件發(fā)生率 2項RCT[7，9]、3項前瞻性隊列研究[10-12]及 4 項回顧性隊列研究[14，16-17，19]報道了用藥后1個月的大出血事件發(fā)生率為0.14[95%CI（0.08，0.19），P＜0.001]，用藥后1個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖6；Stabile E等[8]報道的RCT研究結果為用藥后2個月大出血事件發(fā)生率為0.03，Ichibori Y等[17]報道的回顧性隊列研究結果為用藥后2個月的大出血事件發(fā)生率0.15；Rodes-Cabau J等[7]RCT、Gurevich S等[10]報道的前瞻性隊列研究及Ichibori Y等[17]報道的回顧性隊列研究結果報道了用藥后3個月的大出血事件發(fā)生率為0.11[95%CI（0.03，0.19），P＝0.007]，用藥后3個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖7；Ussia GP等[9]報道的RCT、2項回顧性隊列研究[16-17]報道了用藥后6個月的大出血事件發(fā)生率為0.13[95%CI（0.05，0.22），P＝0.002]，用藥后6個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖8。

2.2.3 腦卒中事件發(fā)生率 3項RCT[7-9]、2項前瞻性隊列研究[12-13]及3項回顧性隊列研究[15-16，19]報道了用藥后1個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.04[95%CI（0.03，0.05），P＜0.001]，用藥后1個月腦卒中事件發(fā)生率的Meta分析森林圖見圖9；Stabile E等[8]RCT研究結果為用藥后2個月腦卒中事件發(fā)生率為0.08；Rodes-Cabau J等[7]RCT研究結果為用藥后3個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.03，Gurevich S等[10]前瞻性隊列研究結果為用藥后3個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.03；Ussia GP等[9]RCT研究結果為用藥后6個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.05，Holy EW等[16]回顧性隊列研究結果為用藥后6個月的腦卒中事件發(fā)生率為0.04。

圖6 用藥后1個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 6 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding event after 1 month after medication

圖7 用藥后3個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 7 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding events after 3 months after medication

圖8 用藥后6個月大出血事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 8 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of major bleeding events after 6 months after medication

2.3 Meta回歸分析

圖9 用藥后1個月腦卒中事件發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 9 Forest plot of Meta-analysis for the incidence of stroke after 1 month after medication

分別對各個結局指標，用藥1、2、3、6個月的所有數據進行Meta回歸，所得結果如圖10～12所示。用藥后6個月內的全因死亡率[回歸系數＝0.005 7，95%CI（－0.001 6，0.013 0），P＝0.116]、大出血事件發(fā)生率[回歸系數＝－0.000 5，95%CI（－0.022 4，0.021 4），P＝0.959]、腦卒中事件發(fā)生率[回歸系數＝0.001 4，95%CI（－0.003 8，0.006 5），P＝0.570]與DAPT的用藥時間均無相關性。Meta回歸分析結果匯總見表4。

3 討論

圖10 全因死亡率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結果Fig 10 Meta-regression analysis result of the relationship between post-TAVI mortality and DAPT medication

圖11 大出血事件發(fā)生率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結果Fig 11 Meta-regression analysis result of the relationship between the incidence of major bleeding events and DAPT medication

圖12 腦卒中事件發(fā)生率-DAPT用藥時間的Meta回歸分析結果Fig 12 Meta-regression analysis result of the relationship between the incidence of stroke and DAPT medication

表4 Meta回歸分析的結果匯總Tab 4 Results of Meta-regression analysis

目前，由于臨床證據的不足，國際上對于TAVI術后抗血小板治療方案的制定仍沒有較強烈的推薦意見。早在2012年，加拿大心血管協會就提出過在TAVI術后1～3個月內使用DAPT[20]。直至2014年美國心臟及心臟病協會指南推薦在TAVI術后6個月內聯合使用阿司匹林及氯吡格雷，6個月之后則停用氯吡格雷，終身服用阿司匹林（推薦等級為Ⅱb）[3]。2017年歐洲心臟病學會（ESC）聯合歐洲心胸外科協會指南在時間方面與美國指南稍有差別，建議TAVI術后先使用DAPT治療3～6個月，之后改為終生使用單聯抗血小板藥物（推薦等級為c）[4]。因此國際上對抗血小板治療方案仍存在許多爭議。Turgeon RD等[21-22]研究者認為DAPT在存在較高出血風險的同時，并沒有更多獲益，因而TAVI術后使用單聯抗血小板治療方案更為安全和有效。此前，本研究團隊通過比較兩種抗血小板的短期（1個月）療效與安全性，得出了DAPT有更高出血風險的結論[23]。除了用藥種類存在爭議以外，何時開始停用雙聯抗血小板藥物也是值得討論的問題。明確DAPT的用藥持續(xù)時間對出血風險及臨床療效的影響，有助于臨床醫(yī)師適當調整用藥方案。

本研究結果顯示，在TAVI術后6個月內，DAPT的用藥時間對全因死亡率、腦卒中事件發(fā)生率、大出血事件發(fā)生率無明顯影響。即延長TAVI術后的DAPT用藥時間并未提升或降低其原有的出血風險，同樣，對防止死亡事件和腦血管意外事件（腦卒中）沒有明顯影響。在雙聯抗血小板藥物的療效和安全性都與時間無關的情況下，需要通過對比同一時間點上，單聯療法與雙聯療法何者更優(yōu)，才能判斷出終止DAPT的最合適時間。但是目前對比不同的長期抗血小板治療方案的臨床研究數量少，臨床異質性大，無法通過Meta分析的方法對兩種抗血小板方案進行評價。在阿司匹林抑制環(huán)氧化酶Ⅰ的同時，氯吡格雷抑制P2Y12受體，二者配合能比單獨使用阿司匹林發(fā)揮更大的抑制血小板凝集的效應。從該角度解釋，DAPT可致更高的出血傾向。因此，在現有證據不足的情況下，對于出血風險高的患者謹慎使用DAPT，尤其是選擇較早地改用單聯抗血小板治療方案，可能是更好的臨床治療選擇。

本研究的不足如下：（1）由于隨訪時間超過6個月的臨床研究較少，且一般TAVI術后6個月以后均改用單聯抗血小板治療方案，因此缺乏足夠數據對長期風險進行預測；（2）缺乏更多的大型RCT為臨床實踐提供高質量的證據；（3）納入的回顧性研究，不可避免地存在一定偏倚風險，須謹慎解讀結果。

綜上所述，在指南推薦的用藥時間內延長DAPT的用藥時間對增加TAVI術后并發(fā)癥的治療療效無明顯幫助，對安全性也無明顯影響，對有高出血風險的TAVI術后患者應考慮提早改用單聯抗血小板治療方案。鑒于目前高質量的臨床研究較少，樣本量仍相對不足，將來仍需更多高質量及大樣本量的臨床研究以便提供更可靠的研究數據。