張永娜，賀寶霞，張振鑫，陳金花，張文周（鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院藥學(xué)部，鄭州 450008）

肺癌是最常見的惡性腫瘤，目前以高發(fā)病率、高病死率居我國(guó)惡性腫瘤病死率的首位[1]，嚴(yán)重威脅著人民健康。對(duì)于肺癌的治療，除少部分早期患者能夠手術(shù)根治外，大部分患者還是以放、化療為主，但化療藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)，亦會(huì)引起諸如消化道反應(yīng)、骨髓抑制、神經(jīng)毒性、肝損傷等一系列的毒副作用[2-3]。常見的劑量限制性不良反應(yīng)是骨髓抑制，主要表現(xiàn)為患者中性粒細(xì)胞減少，甚至可能引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥，如發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（Febrile neutropenia，F(xiàn)N）等[4]，從而導(dǎo)致化療藥物作用降低或治療延遲，降低臨床療效，也可能出現(xiàn)嚴(yán)重感染，甚至死亡。目前臨床上廣泛用于預(yù)防和治療化療后中性粒細(xì)胞減少的藥物是重組人粒細(xì)胞刺激因子（Recombinant human granulocyte stimulating factor，rhG-CSF）與聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子（Polyethylene glycol recombinant human granulocyte stimulating factor，PEG-rhG-CSF）[5]，前者為短效粒細(xì)胞刺激因子，價(jià)格便宜，但半衰期短，每個(gè)化療周期需連續(xù)多日給藥；后者為長(zhǎng)效粒細(xì)胞刺激因子，半衰期長(zhǎng)，每個(gè)化療周期只需給藥1次，缺點(diǎn)是價(jià)格昂貴。在當(dāng)前醫(yī)?？刭M(fèi)日益嚴(yán)苛的情況下，患者中性粒細(xì)胞減少時(shí)如何選擇更合適的治療方案，以保證在用藥安全、有效的同時(shí)，緩解醫(yī)保壓力、減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)也是臨床藥師值得研究的重要問題。目前尚未見長(zhǎng)、短效粒細(xì)胞刺激因子用于肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制臨床療效與藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，故本研究基于鄭州大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院（簡(jiǎn)稱我院）常規(guī)治療方案和目前執(zhí)行的價(jià)格水平評(píng)估了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF兩種治療方案的療效及成本-效果，探討肺部惡性腫瘤化療患者較為合理的升高中性粒細(xì)胞的給藥方案，為臨床合理用藥和優(yōu)化治療方案提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料來源、入選標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

采用回顧性分析的方法，選取我院2017年1月－2018年6月間應(yīng)用粒細(xì)胞刺激因子預(yù)防和治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制的患者為研究對(duì)象。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)診斷為肺部惡性腫瘤；（2）化療后發(fā)生Ⅱ 度及以上骨髓抑制[中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)（Absolute neutrophil count，ANC）＜1.5×109L－1]，或化療期間出現(xiàn)過Ⅲ 度及以上骨髓抑制（ANC＜1.0×109L－1）；（3）年齡在18～75歲之間；（4）卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評(píng)分≥60分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有骨髓轉(zhuǎn)移者；（2）嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；（3）孕婦或哺乳期婦女；（4）意識(shí)缺陷者；（5）rhG-CSF用藥時(shí)未連續(xù)用藥者；（6）正在參與我院臨床試驗(yàn)的患者；（7）關(guān)鍵性信息記錄不完整者。

1.2 患者分組

根據(jù)治療方案的不同，將使用rhG-CSF皮下注射方案的患者分為A組，共60例，其中男性42例、女性18例，平均年齡（60.8±10.6）歲；使用PEG-rhG-CSF皮下注射方案的患者分為B組，共72例，其中男性56例、女性16例，平均年齡（57.2±8.3）歲。兩組患者在性別、年齡、基本情況等方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），病例情況基線一致。

1.3 治療方案

A組患者均使用rhG-CSF注射液，商品名：吉粒芬，單價(jià)：67.93元（參考2017年9月份藥品零加成政策實(shí)施后河南省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)招標(biāo)采購(gòu)的價(jià)格體系核算，下同），杭州九源基因工程有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：150 μg，臨床常規(guī)使用方法：化療后24～48 h皮下注射，150 μg，qd，療程3～5 d（平均4.3 d）。B組患者均使用PEG-rhG-CSF注射液，商品名：新瑞白，單價(jià)：1 708元，山東齊魯制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：3 mg，臨床常規(guī)使用方法：化療后24～48 h皮下注射1次，體質(zhì)量≥45 kg者給予6 mg/次，體質(zhì)量＜45 kg者給予3 mg/次。

1.4 臨床療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

收集患者治療后（以下一化療周期開始前計(jì)）的臨床療效和化療周期（從本次化療開始到下一化療周期開始的時(shí)間）骨髓抑制的發(fā)生情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況及是否對(duì)癥處理，以及對(duì)癥處理所使用的藥物。臨床療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)：治療后ANC≥4×109L－1為顯效，ANC≥2×109L－1為有效，ANC＜2×109L－1為療效不佳，顯效和有效合計(jì)為總有效。

1.5 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)定方法

1.5.1 成本 直接成本：rhG-CSF或PEG-rhG-CSF的直接藥品費(fèi)用，藥品費(fèi)用（元）＝藥品單價(jià)（元）×治療療程用藥總數(shù)量；間接成本：注射費(fèi)+中性粒細(xì)胞嚴(yán)重減時(shí)和不良反應(yīng)發(fā)生時(shí)的對(duì)癥處理費(fèi)（解熱、鎮(zhèn)痛、抗生素治療等不良反應(yīng)處理產(chǎn)生的相關(guān)費(fèi)用），由于rhG-CSF需多次注射，與PEG-rhG-CSF的一次注射有明顯差異，因此將注射費(fèi)計(jì)算在間接成本內(nèi)；總成本＝直接成本+間接成本。由于患者一個(gè)化療周期內(nèi)的材料費(fèi)、床位費(fèi)等組間差異較小，故不納入成本計(jì)算。

1.5.2 成本-效果比和增量成本-效果比 根據(jù)研究所獲得的成本、效果指標(biāo)結(jié)果，計(jì)算兩組治療方案的成本-效果比（Cost-effectiveness ratio，CER），即每獲得1個(gè)單位效果需花費(fèi)的成本；以CER較低的治療方案為參照，計(jì)算其他方案增量成本-效果比（Incremental cost-effectiveness ratio，ICER），即每增加1個(gè)單位效果需額外花費(fèi)的成本[6]。

1.5.3 敏感性分析 藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)常會(huì)受到各個(gè)成本項(xiàng)目變化的影響，影響藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)分析的主要原因之一是藥品價(jià)格波動(dòng)，因此本研究采用單因素分析的方法[7-8]，故以藥品價(jià)格下降20%，其他費(fèi)用不變?yōu)榧僭O(shè)，進(jìn)行敏感性分析。

1.6 數(shù)據(jù)處理

采用Excel 2016軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行記錄整理，SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料采用±s表示，使用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

A組患者中顯效、有效、療效不佳的占比分別為41.7%、30.0%、28.3%；B組患者中顯效、有效、療效不佳的占比分別為31.9%、43.1%、25.0%，兩組患者的總有效率分別為71.7%與75.0%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的臨床療效比較結(jié)果見表1。

表1 兩組患者的臨床療效比較Tab 1 Comparison of clinical efficacies between two groups

2.2 骨髓抑制和FN發(fā)生情況

A、B兩組患者化療周期內(nèi)均出現(xiàn)了不同情況的骨髓抑制，但兩組間Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。化療周期內(nèi)，A、B兩組患者中分別有1例（占比為1.7%）和2例（占比為2.8%）患者出現(xiàn)FN，均使用抗生素進(jìn)行對(duì)癥治療，均未影響下一周期化療的進(jìn)行。兩組患者化療周期內(nèi)骨髓抑制和FN的發(fā)生情況比較結(jié)果見表2。

表2 兩組患者化療周期內(nèi)骨髓抑制和FN的發(fā)生情況比較Tab 2 Comparison of bone marrow suppression and FN between two groups during chemotherapy

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生情況

A、B兩組患者發(fā)生的不良反應(yīng)主要以肌肉骨骼疼痛為主，其中A組有9例（占比為15.0%），B組有11例（占比為15.3%），兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；其次為乏力、惡心嘔吐、發(fā)熱。化療間歇期，A、B組患者中出現(xiàn)不良反應(yīng)的總例數(shù)分別為19例（占比為31.7%）和21例（占比為29.2%），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較見表3。

表3 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[n（占比，%%）]Tab 3 Comparison of the occurrence of ADR between 2 groups[case（ratio，%%）]

2.4 最小成本分析

由于A、B兩組患者的臨床療效和不良反應(yīng)情況差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因此本研究對(duì)兩組治療方案進(jìn)行最小成本分析。A、B兩組治療方案的平均成本分別為（335.91±180.34）、（1 982.75±603.15）元，A組治療方案的平均成本明顯低于B組（P＜0.01），CER分別為4.69、26.44，以A組治療方案為參照的B組的ICER為494.55。兩組治療方案的成本-效果分析結(jié)果見表4。

表4 兩組治療方案的成本-效果分析結(jié)果Tab 4 Cost-effectiveness analysis result of two treatment regimens

2.5 敏感性分析

敏感性分析結(jié)果顯示，兩組治療方案的CER和ICER均不受藥品價(jià)格下調(diào)20%波動(dòng)的影響，A組治療方案的CER仍低于B組。敏感性分析結(jié)果見表5。

表5 敏感性分析結(jié)果Tab 5 Results of sensitivity analysis

3 討論

骨髓抑制的發(fā)生是影響惡性腫瘤化療執(zhí)行率和療效的主要原因之一，預(yù)防或有效治療骨髓抑制不良反應(yīng)是提高惡性腫瘤患者化療療效及生活質(zhì)量的關(guān)鍵舉措[9]。rhG-CSF是一種可選擇性作用于粒系造血祖細(xì)胞的藥物，能夠促進(jìn)其增殖分化，在臨床上廣泛用于預(yù)防和治療化療所致的中性粒細(xì)胞減少，療效確切，缺點(diǎn)是血清半衰期短，需連續(xù)多日注射，增加了患者的痛苦，降低了患者的用藥依從性[10-11]。而PEG-rhG-CSF是將PEG與rhG-CSF結(jié)合后形成的藥物，其腎臟清除率明顯降低，生物穩(wěn)定性增強(qiáng)，不宜酶解，半衰期長(zhǎng)達(dá)47 h，血藥濃度更趨于穩(wěn)定，每個(gè)化療周期只需給藥1次，不僅能夠避免多次注射藥物帶來的軀體疼痛，還增加了患者的耐受性[10，12]。由于惡性腫瘤患者的治療需要一個(gè)漫長(zhǎng)的周期，因此帶來的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)巨大，PEG-rhG-CSF雖然有上述優(yōu)勢(shì)，但由于其價(jià)格較為昂貴，大多數(shù)患者難以承擔(dān)，也嚴(yán)重影響了其臨床應(yīng)用。本研究通過對(duì)使用rhG-CSF和PEG-rhG-CSF治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制方案的有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行比較，以期為臨床醫(yī)師選擇更安全有效的治療方案提供參考依據(jù)。

由于rhG-CSF每日注射，給藥間隔短，體內(nèi)血藥濃度短時(shí)期內(nèi)相對(duì)較高，而PEG-rhG-CSF血藥濃度曲線較為平緩，患者粒細(xì)胞恢復(fù)也比較平穩(wěn)[13-14]，因此A組比B組治療周期內(nèi)的顯效率略高，但B組的總有效率相對(duì)較高。從兩組患者的臨床療效評(píng)價(jià)結(jié)果可以看出，其總有效率基本相當(dāng)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），這說明rhG-CSF和PEG-rhG-CSF用于肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制均能達(dá)到滿意的治療效果，該發(fā)現(xiàn)與程幼夫等[15]的研究結(jié)果一致。

本研究納入的病例均為當(dāng)前化療后出現(xiàn)Ⅱ度及以上骨髓抑制，或者之前化療周期出現(xiàn)過Ⅲ度及以上骨髓抑制的肺部惡性腫瘤患者。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者化療周期內(nèi)Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ度骨髓抑制的發(fā)生率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。A、B兩組出現(xiàn)的FN患者，對(duì)癥處理后，病情均得到了很好控制，未延遲出院時(shí)間或影響下一化療周期進(jìn)行，但由于樣本量較小，不排除出現(xiàn)個(gè)例的情況，因此未對(duì)這部分內(nèi)容進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

從藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況來看，兩組患者的主要不良反應(yīng)均為骨骼肌肉疼痛，其次為乏力、惡心嘔吐、發(fā)熱。但上述不良反應(yīng)癥狀均比較輕微，均自行緩解，整個(gè)化療周期內(nèi)均未見有脾破裂、急性呼吸窘迫綜合征等嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。A、B兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率基本相當(dāng)，與國(guó)外報(bào)道的不良反應(yīng)發(fā)生率25%～38%相似[16-17]，國(guó)內(nèi)也有研究表明PEG-rhG-CSF單次給藥與rhG-CSF多次給藥的不良反應(yīng)情況類似[18-19]。

從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的成本-效果分析結(jié)果來看，A組治療方案的CER約為B組治療方案的1/5.6，B組治療方案的總有效率雖然略高于A組，但B組治療方案每增加一個(gè)效果單位需較A組多花費(fèi)494.55元的費(fèi)用。該數(shù)值越大，說明增加單位效果所需追加的成本越大。根據(jù)目前世界貿(mào)易組織（WTO）關(guān)于成本-效果閾值分析的推薦意見，當(dāng)ICER＜人均國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）時(shí)，可認(rèn)為增加的成本完全值得，具有成本效果優(yōu)勢(shì)；當(dāng)人均GDP＜ICER＜3倍人均GDP時(shí)，認(rèn)為增加的成本可以接受，具有成本效果優(yōu)勢(shì)；當(dāng)ICER＞3倍人均GDP時(shí)，則認(rèn)為增加的成本不值得，不具有成本效果優(yōu)勢(shì)[20]。我國(guó)2017年人均GDP為59 261.76元，根據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，B組治療方案增加的成本也是值得的。從藥物療效的角度來講，兩組治療方案的總有效率相似，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；但從藥物經(jīng)濟(jì)性的角度來考慮，A組治療成本明顯低于B組（P＜0.01），A組治療方案更具有經(jīng)濟(jì)性。綜上所述，在預(yù)防和治療肺部惡性腫瘤化療所致骨髓抑制時(shí)，rhG-CSF由于其有效性與經(jīng)濟(jì)性的雙重因素，適用范圍更加廣泛，而PEG-rhG-CSF雖價(jià)格昂貴但使用方便，更適用于經(jīng)濟(jì)狀況良好及出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓抑制且自身?xiàng)l件相對(duì)較差的患者，具體如何選擇還需根據(jù)患者的實(shí)際情況權(quán)衡，制訂個(gè)體化的給藥方案，用最小成本獲得最大效益。

本研究為rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的臨床使用提供了一定的參考，但由于為回顧性分析研究，樣本量較少，兩組治療方案納入的病例雖均為肺部惡性腫瘤患者，但未統(tǒng)一化療方案與化療周期，可能會(huì)影響研究結(jié)果的證據(jù)力度，故下一步將選擇同一瘤種、同一腫瘤分期、同一化療周期與化療方案的患者進(jìn)一步考察rhGCSF和PEG-rhG-CSF對(duì)放化療所致骨髓抑制的療效及成本-效果分析。同時(shí)，建議更應(yīng)該關(guān)注rhG-CSF和PEG-rhG-CSF對(duì)患者生命質(zhì)量的改善、依從性的提高等方面的數(shù)據(jù)，所以在下一步的研究中，筆者將會(huì)對(duì)這部分的內(nèi)容進(jìn)行隨訪與歸納總結(jié)。