張旭，田麗娟（沈陽藥科大學工商管理學院，沈陽110016）

藥物臨床試驗是評估藥品安全、有效的重要途徑。自2004年以來，國家要求申請人必須選擇通過資格認定的藥物臨床試驗機構承接臨床試驗。由于資格認定制對藥物臨床試驗機構機構數(shù)量、試驗能力以及監(jiān)管等方面的制約，2017年10月8日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》[1]（以下簡稱《意見》），提出藥物臨床試驗機構資格認定實行備案管理，具備臨床試驗條件的機構在指定網(wǎng)站備案后可接受申請人的委托開展臨床試驗。隨后，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）于2017年10月27日發(fā)布了《藥物臨床試驗機構管理規(guī)定（征求意見稿）》[2]。從認定制到備案制的轉(zhuǎn)變對醫(yī)藥行業(yè)有著重要意義，將促進臨床試驗資源整合，提高我國臨床試驗水平，加快新藥上市。因此，筆者在文中對藥物臨床試驗機構備案管理的實施過程中存在的阻礙進行分析，以期為確保備案制的實施達到預期效果提供參考。

1 我國藥物臨床試驗機構的發(fā)展歷程與現(xiàn)狀

1.1 我國藥物臨床試驗機構的發(fā)展歷程

藥物臨床試驗機構的前身為臨床藥理基地。1983年，衛(wèi)生部授權北京協(xié)和醫(yī)院在內(nèi)的14家綜合實力強、科研能力較高的醫(yī)療機構成為首批臨床藥理基地[3]。1998年，衛(wèi)生部頒布了第一版《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（試行）》（GCP），按照GCP的要求對之前認定的臨床藥理基地進行復核檢查，并將其更名為“臨床研究基地”。2004年，CFDA和衛(wèi)生部共同頒布了《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》。在此之前承擔藥物臨床試驗的152家臨床研究基地均需重新認定復核，通過認定的臨床研究基地正式更名為“國家藥物臨床試驗機構”[4]。2009年，CFDA印發(fā)《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查工作方案》，對于復核檢查不合格以及未提出復核檢查申請的機構，取消其藥物臨床試驗機構資格。

1.2 我國藥物臨床試驗機構現(xiàn)狀

截至2018年12月31日，CFDA公布了51份藥物臨床試驗機構資格認定公告，15份藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查公告，共有5家機構的7個專業(yè)未通過復查核查，有2家機構被取消藥物臨床試驗機構資格，最終確定藥物臨床試驗機構719家?，F(xiàn)有機構中有生物等效性（BE）/Ⅰ 期臨床試驗經(jīng)驗的僅有100多家，無法滿足《關于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》（國辦發(fā)〔2016〕8號）要求的289個品種涉及大約17 740個批號的仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價需求[5]。2005－2018年認定的機構數(shù)量見圖1。

圖1 2005－2018年認證的臨床試驗機構情況Fig 1 Situation of clinical trial institutions certified during 2005-2018

近些年我國藥品審評審批改革成效顯著，注冊積壓問題迅速得到緩解，根據(jù)對2014－2018年藥品審評中心發(fā)布的年度審評報告的統(tǒng)計，大量原本積壓在審評階段的項目釋放到臨床階段。同時，自CFDA發(fā)布《關于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117號）以來，已經(jīng)對涉嫌數(shù)據(jù)造假的11個機構和合同研究組織（CRO）公司立案調(diào)查[6]。致使機構在面臨密集的臨床試驗數(shù)據(jù)核查以及嚴厲的處罰情況下，開展臨床試驗的積極性下降，臨床試驗機構不足的問題顯現(xiàn)出來。2014－2018年藥品審評中心批準的臨床試驗情況見圖2。

圖2 2014－2018年藥品審評中心批準的臨床試驗情況Fig 2 Clinical trials approved by the Drug Evaluation Center during 2014-2018

2017年6月，CFDA加入國際人用藥品注冊技術協(xié)調(diào)會（ICH），與其他成員國家和地區(qū)的衛(wèi)生管理職責部門一起互相接受各自臨床資料以用于人用藥品注冊，因此，我國的藥物臨床試驗水平必須大幅提升并逐漸實現(xiàn)與國際接軌。借此契機，我國正式提出臨床試驗機構備案制的改革設想，支持醫(yī)療機構、醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等學校開展臨床試驗，鼓勵社會力量投資設立臨床試驗機構，從臨床試驗機構準入方式著手對臨床試驗體系進行改革，以期提高臨床試驗水平。

2 在藥物臨床試驗機構備案制實施過程中存在的阻礙

藥物臨床試驗機構備案管理意義重大，但截至目前仍未正式實施，政策的落地還面臨諸多問題。本文通過查閱國家藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站中發(fā)布的公告，發(fā)現(xiàn)對藥物臨床試驗機構備案管理的實施還缺乏各類配套文件，同時通過查閱大量文獻以及對國家藥品審評中心《藥物臨床試驗信息的登記平臺》中的登記信息進行統(tǒng)計分析，總結了備案制實施過程中存在的阻礙。

2.1 藥物臨床試驗機構備案管理相關法規(guī)缺失

我國針對藥物臨床試驗機構監(jiān)管的法規(guī)體系主要包括《中華人民共和國藥品管理法》、GCP、《藥物臨床試驗機構資格認定辦法（試行）》《藥物臨床試驗機構資格認定復核檢查標準》等，但這些文件中并沒有關于備案制內(nèi)容的闡述?？梢?，備案制的實施缺乏法律依據(jù)。

自《意見》中首次提出了機構備案管理后，CFDA僅于2017年10月發(fā)布了《藥物臨床試驗機構管理規(guī)定》（征求意見稿），但至今仍未公布正式文件，更缺乏備案制的實施細則以及對機構資質(zhì)和能力的評估辦法等，不能有效指導相關機構開展備案工作。同時，國家也尚未針對機構的過程監(jiān)管出臺相關檢查標準以及統(tǒng)一的指導和規(guī)范。

2.2 藥物臨床試驗過程監(jiān)管缺失，監(jiān)管機構及其職能不明確

一直以來，我國對臨床試驗機構的監(jiān)管側(cè)重在前期對機構的資格認定，而對于臨床試驗過程中操作的科學性和規(guī)范性缺乏監(jiān)督，導致了臨床試驗數(shù)據(jù)真實性存疑，臨床試驗的質(zhì)量不高[7]。改為備案制后將簡化事前對機構的審查，監(jiān)管方式從對機構的資格認定轉(zhuǎn)變?yōu)橐耘R床試驗為核心的過程監(jiān)管，監(jiān)管機構及其職能將隨之發(fā)生轉(zhuǎn)變[8]。但至今仍未明確各監(jiān)管部門的具體職責以及部門間互相配合的具體規(guī)定，也未建立專業(yè)的檢查團隊組織實施過程監(jiān)管，這將阻礙備案制相關工作的推進。

2.3 非“三甲”醫(yī)院在建立臨床試驗機構上面臨軟硬件建設不足的現(xiàn)狀

與“三甲”醫(yī)院相比，其他醫(yī)療機構、醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校和社會力量投資建立臨床試驗機構還存在較大難度，這些潛在的臨床試驗機構在軟硬件建設上，都很難滿足機構備案的要求。第一，非“三甲”醫(yī)院缺少藥物臨床試驗機構辦公室、檔案管理室、試驗用藥房以及必要的設備等硬件設施[9]。第二，非“三甲”醫(yī)院的倫理委員會不受重視，或還未組建倫理委員會，無法實現(xiàn)對臨床試驗的倫理審查，亦無法保障受試者的安全和權益。第三，大多數(shù)非“三甲”醫(yī)院幾乎沒有參與藥物臨床試驗的經(jīng)驗，更缺少能夠領導藥物臨床試驗的研究者，相關工作人員接受的GCP培訓及技能不足。另外，對醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校和社會力量而言，還缺乏臨床試驗場地和研究人員，并且沒有門診患者，很難招募受試者。面對以上困難，如果國家沒有出臺足夠吸引力的激勵政策，將會影響這些機構參與備案工作的積極性，無法實現(xiàn)政策預期效果。

2.4 藥物臨床試驗機構的內(nèi)部管理弱化

在臨床試驗機構復查核查中發(fā)現(xiàn)最多的問題就是機構內(nèi)部質(zhì)量控制系統(tǒng)的缺陷[10]。主要表現(xiàn)在三個方面：第一，醫(yī)療機構領導不重視臨床研究，認為醫(yī)療機構主要的工作是提供醫(yī)療救助服務，而忽略了臨床試驗等科研工作。第二，機構辦公室不能履行其職責，對項目監(jiān)管不到位，不能完全按照標準操作規(guī)程進行監(jiān)督檢查。第三，機構缺乏臨床試驗的管理經(jīng)驗，對于藥物臨床試驗運行的相關程序、機構和各專業(yè)的管理制度、設計規(guī)范、標準操作規(guī)程及各種處理預案的制定常常缺乏合理性和可操作性[11]。機構的資格認定是保障臨床試驗質(zhì)量的第一道防線，備案制后機構內(nèi)部管理弱化的問題將嚴重影響臨床試驗的質(zhì)量，阻礙備案管理的順利推進。

2.5 備案制后申辦方對臨床試驗機構的需求仍將集中在少數(shù)大型醫(yī)院

將認定制改為備案制之后，臨床試驗機構的數(shù)量雖將增加，但在短期內(nèi)仍然面臨臨床試驗扎堆于少數(shù)機構的問題。筆者對719家機構2016－2018年間在國家藥品審評中心的藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記的臨床試驗進行了統(tǒng)計，結果見表1。

表1 719家機構臨床試驗登記情況Tab 1 Clinical trial registration status of 719 institutions

由表1可知，有71%（14%+43%+14%）的機構在過去3年中僅登記不超過20項試驗，臨床試驗登記≥100項的39家機構共登記了6 310項臨床試驗，占總數(shù)的40%。而這39家機構僅占719家的5%，且全部為“三甲”醫(yī)院，其中10家為腫瘤?？漆t(yī)院?？梢姡贽k方在選擇臨床試驗機構時，更看重的是臨床機構的專業(yè)性、品牌、口碑、研究者等因素?，F(xiàn)有臨床資源利用度偏低，僅僅開放臨床試驗機構資質(zhì)和增加機構數(shù)量不足以解決臨床試驗緊張的壓力。

3 多方協(xié)作保障藥物臨床試驗機構備案制順利實施的建議

3.1 構建臨床試驗機構監(jiān)管相關法規(guī)體系

備案制的順利實施離不開法規(guī)文件的支撐。建議國家相關部門盡快完善《中華人民共和國藥品管理法》，增加藥物臨床試驗機構備案管理的相關內(nèi)容，并據(jù)此修訂GCP；同時出臺《藥物臨床試驗機構管理規(guī)定》正式文件及實施細則；建立機構資質(zhì)和能力的評價指標體系，以及機構日常監(jiān)督檢查標準及程序等，逐步建立起較為完善的藥物臨床試驗機構監(jiān)管法規(guī)體系[12]。

3.2 明確監(jiān)管機構及其職能，加強過程監(jiān)管

備案制實施后，對機構的監(jiān)管將集中于對臨床試驗的過程監(jiān)管，應盡快明確相關監(jiān)管機構及其職能。國家藥品監(jiān)督管理局應會同國家衛(wèi)生健康委員會制訂臨床試驗機構監(jiān)管相關的法規(guī)政策，負責機構備案材料的審核以及公示；完善培訓體系，定期對檢查人員進行法律法規(guī)、業(yè)務知識、檢查技能等方面的系統(tǒng)培訓；負責將過程檢查的結果以及處罰進行公示，積極引導行業(yè)自律。國家藥品監(jiān)督管理局審核查驗中心負責建立藥物臨床試驗機構評價指標體系、評價標準以及過程監(jiān)管的檢查細則，組織指導省級藥監(jiān)局做好GCP的監(jiān)督檢查[13]。

臨床試驗機構的過程監(jiān)管應由省級藥品監(jiān)督管理局及其審核查驗中心、省級衛(wèi)生部門三方共同組建的GCP檢查團隊實施，檢查人員應包含上述機構的代表以及有臨床試驗經(jīng)驗的專家，使過程監(jiān)管更加專業(yè)化。檢查人員應嚴格按照國家藥品監(jiān)督管理局制定的檢查標準和程序?qū)C構進行監(jiān)督檢查，依職責查處違法行為并作出處罰。

3.3 內(nèi)外聯(lián)動，積極建設藥物臨床試驗機構

若想新建藥物臨床試驗機構并維持其有效運營，僅靠醫(yī)療機構、醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校、社會力量自身的努力是遠遠不夠的，還需政府層面的大力扶持，建立內(nèi)外聯(lián)動機制，才能達到較為理想的效果。

政府層面應重視藥物臨床研究，增加國家自然科學基金、國家重點研發(fā)計劃和國家科技重大專項等國家級科研基金中臨床研究部分的比重，在“重大新藥創(chuàng)制”科技專項中支持新藥臨床研究[14]，通過臨床研究基金的資助來激勵機構進行臨床研究。對于社會力量投資建設的臨床試驗機構，還應在政策上予以支持，以及稅收的減免等。對于醫(yī)療機構，建議細化臨床研究相關指標并增加其在醫(yī)院等級評定中的比重；對開展臨床試驗的醫(yī)務人員設立專門的晉升渠道，完備的職業(yè)規(guī)劃并保障研究者收入水平，以提高醫(yī)療機構參與備案以及臨床醫(yī)師參與臨床研究的積極性[14]。

醫(yī)療機構、醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校以及社會力量也應客服困難，改善自身條件，增加軟硬件投入，強化或組建倫理委員會，積極參與備案。醫(yī)療機構可以先進行自我評估，利用具有特色和較高水平的專業(yè)科室進行備案；完善臨床試驗機構的組織管理架構，配備必要的硬件設施，組建高水平的臨床研究團隊并加強對團隊人員的教育與培訓。醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校和社會力量可以利用各自的優(yōu)勢，與適合的醫(yī)療機構合作，建立富有專業(yè)特色的臨床試驗機構。

3.4 加強臨床試驗機構內(nèi)部管理

備案制實施后，將簡化臨床試驗機構資質(zhì)審查的程序，由機構自身完成資質(zhì)評估并加強自我管理和自我約束。首先，機構領導應重視臨床研究工作，加強臨床研究的宣傳教育工作。其次，機構應按照GCP的規(guī)定，完善機構內(nèi)部規(guī)章制度以及標準操作程序，制定嚴格的處罰措施并落實到個人，做到責任可追溯。再次，加強內(nèi)部培訓[15]，對機構工作人員進行嚴格的GCP培訓，以及針對單個項目的各項質(zhì)量控制工作的精細化培訓，定期組織交流研討和考核測試，表彰先進鞭策后進，提升整個機構的能力和水平[16]。最后，加強機構之間的交流學習，借鑒國內(nèi)外藥物臨床試驗機構的工作經(jīng)驗，改進原有工作中的不足，不斷提高專業(yè)素質(zhì)。

3.5 臨床試驗機構合理分工，開展差異化服務吸引申辦方

備案制后將出現(xiàn)不同類型的臨床試驗機構，各類機構應針對自身特點開展差異化的服務來吸引申辦方。對于技術水平更高的“三甲”醫(yī)院來說，應承擔更多風險大、復雜程度高的臨床試驗，如首次人體試驗、創(chuàng)新藥Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期及多中心臨床試驗等。二級醫(yī)院、醫(yī)學研究機構、醫(yī)藥高等院校以及社會力量建設的臨床試驗中心短期內(nèi)應注重能力提升，可以承擔風險較低的仿制藥一致性評價或藥品上市后的Ⅳ期臨床試驗。

3.6 鼓勵申辦方選擇適宜的機構開展臨床試驗

針對當前臨床試驗大多集中在大型“三甲”醫(yī)院的問題，有必要將部分臨床試驗分流至非“三甲”醫(yī)院投資建設的臨床試驗中心。建議備案制實施后，首先應在國家藥監(jiān)局備案系統(tǒng)中，按照機構的能力和所承接臨床試驗的類型加以分類，向社會公開備案的機構信息，便于申辦方篩選。其次，藥品監(jiān)管機構要做好針對制藥企業(yè)和CRO的宣傳工作，制藥行業(yè)協(xié)會也應積極引導，鼓勵申辦方根據(jù)自己的臨床試驗的級別和特點，評估試驗風險，選擇合適的臨床試驗機構。既要避免機構的選擇集中在綜合實力強的“三甲”醫(yī)院，增加機構負擔，影響臨床試驗質(zhì)量和進度；又要避免其他機構的閑置和浪費，使臨床試驗資源充分有效地利用起來，加快藥物的上市，保障患者的用藥需求和用藥安全。

4 結語

藥物臨床試驗機構實行備案制，將放寬機構資質(zhì)，可有效地緩解臨床資源緊缺的矛盾，并且將原來事前對機構的資格認定改為圍繞試驗藥物的全過程監(jiān)管，強化對機構的監(jiān)管效率與效果，進一步保證臨床試驗的質(zhì)量。但備案制的落地還需配套政策的保駕護航，同時更需要各大醫(yī)療機構、高校、制藥企業(yè)等相關力量的支持，共同保障備案制的實施，實現(xiàn)政策預期效果。