胡小莉，吳艷青，葉軍明，鐘興鳳，李 藝，張觀音生，康艷敏

(1.贛南醫(yī)學(xué)院 a.2017級碩士研究生；b.麻醉系；c.2016級碩士研究生；d.2018級碩士研究生，江西 贛州 341000；2.溫州大學(xué)生命科學(xué)研究院，浙江 溫州 325035)

脊髓損傷(Spinal cord injury，SCI)是中樞神經(jīng)損傷最嚴重的創(chuàng)傷之一，其病理變化包括原發(fā)性損傷和繼發(fā)性損傷兩個過程。繼發(fā)性損傷是一系列復(fù)雜的分子事件，包括離子穩(wěn)態(tài)失調(diào)、局部水腫及缺血、局灶性出血、興奮性氨基酸的毒性作用、氧自由基壓力和炎癥反應(yīng)等；繼發(fā)性損傷將進一步導(dǎo)致膠質(zhì)瘢痕、囊腔空洞和炎癥反應(yīng)等慢性SCI反應(yīng)[1]。繼發(fā)性損傷是一種細胞分子水平上的長時程主動調(diào)節(jié)過程，其所引起的損傷比原發(fā)性損傷嚴重。因此，治療策略的選擇更多是針對于如何有效緩解SCI后的繼發(fā)性損傷。目前，SCI的治療策略多樣化，但仍不夠完善，因此積極探究有效的治療策略極大的改善SCI的預(yù)后迫在眉睫。目前也有許多針對SCI的治療策略，如神經(jīng)干細胞移植[2]、藥物治療、組織工程支架的應(yīng)用[3]、基因治療[4]，間歇性低氧和高氧預(yù)處理的物理防御方法[5]及聯(lián)合硬膜外刺激和運動訓(xùn)練為導(dǎo)向的綜合治療[6]等。 但是，這些方法仍然存在一些不足，比如神經(jīng)干細胞在脊髓損傷環(huán)境中并不能順利地分化成神經(jīng)元，而是分化成星型膠質(zhì)細胞等；其它方法中亦有不同程度的限制使治療難以達到最佳的效果。OECs是一類具有類干細胞的多功能特性的細胞，能有效減少神經(jīng)元的變性，促進神經(jīng)纖維及軸突的再生，使脫髓鞘的軸突再髓鞘化，建立新的傳導(dǎo)通路，形成新的突觸，進一步恢復(fù)電傳導(dǎo)功能方面有突出的作用，同時OECs能有效改善微環(huán)境，介導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)，減少炎癥及抑制分子的存在。由上可見，OECs對于損傷后功能的改善具有明顯的優(yōu)勢，在治療神經(jīng)損傷修復(fù)中具有較大應(yīng)用前景。

1 嗅球成鞘細胞的生理學(xué)特性

1.1OECs具有終身再生特性O(shè)ECs是功能上介于星形膠質(zhì)細胞和施萬細胞之間的一種特殊的膠質(zhì)細胞，兼有星形膠質(zhì)細胞和施萬氏細胞的特性。已有研究證實純化的OECs能夠分化成兩種不同形態(tài)及不同表面標記的細胞，即星型膠質(zhì)細胞樣OECs和施萬細胞樣OECs(圖1)。星型膠質(zhì)細胞樣OECs為扁平狀，表達高水平E-NCAM和GFAP，而P75NTR陰性；而施萬細胞樣OECs表達P75NTR，部分為GFAP陽性而E-NCAM陰性(圖2)。綜合以上兩種細胞的特性使該細胞成為促進神經(jīng)損傷修復(fù)有利的候選細胞之一，它具有神經(jīng)營養(yǎng)、抑制膠質(zhì)增生、瘢痕形成、成鞘作用等作用，可為軸突生長提供了適宜的微環(huán)境，并具備較強的遷移能力。OECs不但存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，也存在于外周神經(jīng)中。嗅黏膜中的神經(jīng)元是唯一出生后才生長并在成年時繼續(xù)分化的神經(jīng)元，且在損傷后仍能從基底膜分化為神經(jīng)元，形成軸突穿出篩狀板(圖3)。在此過程中，OECs將伴隨生長并形成軸突索支架，引導(dǎo)軸突進入嗅球，最終與嗅球中的靶細胞建立突觸聯(lián)系[7]，OECs在神經(jīng)元軸突能順利延伸的過程起到非常重要作用。另外，區(qū)別于其它膠質(zhì)細胞和施萬細胞，OECs還具有終身神經(jīng)再生功能。

1.2OECs分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子和細胞粘附因子OECs在嗅粘膜固有層中的嗅上皮和伴隨生長的嗅神經(jīng)及嗅球中的嗅神經(jīng)層和嗅小球?qū)雍亢芨撸伤苄詮?，且還能夠釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和軸突延伸的生長因子[8]，這些生長因子都是神經(jīng)元生長、發(fā)育、分化、成熟的必需因子，包括腦源性神經(jīng)生長因子(Brain-derived nerve growth factor，BDNF)、膠質(zhì)細胞源性神經(jīng)生長因子(Glial cell-derived nerve growth factor，GDNF)、神經(jīng)生長因子(nerve growth factor，NGF)、神經(jīng)營養(yǎng)素3和4(Neurotrophin 3/ Neurotrophin 4，NT-3/NT-4)等。睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子(Ciliary neurotrophic factor，CTNF)是一種在中樞和外周神經(jīng)損傷后能高表達的神經(jīng)營養(yǎng)因子，參與神經(jīng)元的存活、分化、生長和成熟過程，可防止軸突損傷反應(yīng)敏感引起的神經(jīng)元胞體的變性和死亡，具有保護神經(jīng)的營養(yǎng)作用。Wewetzer[9]等發(fā)現(xiàn)OECs還能分泌CTNF并表達該因子的受體。同時，已有研究報道[10]OECs分泌的BDNF能促進神經(jīng)軸突的再生，且中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的BDNF是強大的神經(jīng)元興奮和突觸傳遞的調(diào)節(jié)劑[11]。還有學(xué)者[12]通過RT-PCR檢測發(fā)現(xiàn)OECs中可表達堿性成纖維生長因子(Basic fibroblast growth factor，bFGF)、表皮生長因子(Epidermal growth factor，EGF)、血小板源性神經(jīng)生長因子(Platelet-derived nerve growth factor-B，PDNF-B)mRNA，并表達神經(jīng)營養(yǎng)因子受體如TrkA、TrkB、TrkC及NGFRp75等[13]。此外，OECs包膜上含有細胞粘附分子和軸突生長分子，如層粘連素(Laminin，LN)、纖粘連素(Fibronectin，F(xiàn)N)、神經(jīng)細胞黏附分子(Nerve cell adhesion molecule，N-CAM)[14]、細胞粘連分子L1(Cell adhesion molecule L1)、含唾液酸的分子 ( PSA-N-CAM)、神經(jīng)纖維和中間絲等物質(zhì)。這些分子均有助于神經(jīng)元損傷后軸突的延伸、遷移，從而為神經(jīng)軸突的再生提供了良好的微環(huán)境, 促進受損神經(jīng)功能的恢復(fù)。

圖1 OECs的形態(tài)

圖2 GFAP熒光標記OECs

圖3 OECs在嗅覺系統(tǒng)中的分布

由上可知，OECs具有中樞和外周膠質(zhì)細胞的特性，它能促進哺乳動物嗅神經(jīng)的再生，能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)細胞粘附分子來促進受損神經(jīng)元的存活，通過分泌細胞外基質(zhì)誘導(dǎo)體內(nèi)外神經(jīng)元軸突的生長和遷移，這些特點使該細胞成為治療脊髓損傷方面的一個最佳候選細胞。

2 嗅球成鞘細胞治療脊髓損傷的優(yōu)勢

目前，OECs 被認為是促進SCI再生修復(fù)最有前景的候選細胞之一，其不僅可以取自自身的組織進行培養(yǎng)，減少異體造成的免疫反應(yīng)，同時OECs可分泌豐富神經(jīng)營養(yǎng)因子和黏附分子，因此收集其條件培養(yǎng)基植入體內(nèi)可以減少細胞存活力低，免疫排斥和細胞移植手術(shù)的限制。已有很多學(xué)者將OECs細胞懸液或條件培養(yǎng)基或?qū)ECs與其它細胞聯(lián)合移植入不同損傷模型的SCI動物體內(nèi)，均能一定程度上促進運動和感覺功能恢復(fù)[15-21]。因此，運用OECs治療神經(jīng)損傷修復(fù)已成為神經(jīng)損傷修復(fù)治療的熱點研究問題。

2.1嗅球成鞘細胞的遷移能力強干細胞具有自我復(fù)制和多向分化潛能，給予一定的刺激還可定向分化成神經(jīng)元，故干細胞治療神經(jīng)損傷也是比較熱門的研究領(lǐng)域。目前，已有研究將神經(jīng)干細胞、骨髓間充質(zhì)干細胞和胚胎干細胞等移植到損傷脊髓處，發(fā)現(xiàn)干細胞可促進神經(jīng)損傷修復(fù)。但是相對OECs，這些干細胞缺乏遷移能力，且胚胎干細胞亦存在倫理學(xué)問題，均在一定程度上限制了這些細胞的應(yīng)用。另外，施萬細胞(Schwann cell，SCs)是與OECs具有相似性的一種細胞，其廣泛運用于神經(jīng)損傷修復(fù)治療。SCs和OECs在發(fā)生學(xué)上不同，前者起源于神經(jīng)嵴，而后者起源于嗅板。SCs 是周圍神經(jīng)系統(tǒng)中起主要作用的細胞，其主要功能是形成周圍神經(jīng)系統(tǒng)有髓神經(jīng)纖維的髓鞘；并可分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子、生物活性物質(zhì)和胞外基質(zhì)的能力，還能合成多種細胞黏附分子，對神經(jīng)的生長、延長、發(fā)育和成熟有重要的作用；同時對神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞的存活、凋亡以及周圍神經(jīng)系統(tǒng)的損傷修復(fù)等也有調(diào)節(jié)作用。相對OECs，SCs具有更強的再髓化及促軸突再生能力。但OECs比SCs具有更強的遷移能力，能夠擴大分布范圍，并且與宿主有更好的連接能力，從而促進神經(jīng)再生。但是，OECs能通過分泌NGF促進SCs的遷移[22]，所以如果將這兩種細胞共移植入損傷脊髓中則可降低GFAP的表達[21]。此外，OECs也可以和干細胞聯(lián)合治療SCI，從而發(fā)揮各自的優(yōu)勢而具有協(xié)同效應(yīng)。

2.2嗅成鞘細胞促進膠質(zhì)瘢痕形成軸索通道相比OECs, SCs在促進軸突再生和再髓鞘化等方面更有優(yōu)勢，然而SCs和少突膠質(zhì)細胞類似，兩者對星形膠質(zhì)細胞的反應(yīng)不同,因為有研究證實[23-24]施萬細胞不能與富含有星形膠質(zhì)細胞的環(huán)境混合且不能發(fā)生抑制反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞作用，比起OECs，SCs反而更能產(chǎn)生星形膠質(zhì)細胞，同時該細胞通過上調(diào)硫酸軟骨素蛋白聚糖能誘導(dǎo)瘢痕肥大[25]。 因此，SCs被認為不適合移植至脊髓再生中。OECs由于可以與靶細胞上的bFGF和肝素分子相互作用[26]，能與星形膠質(zhì)細胞共同生存在一起；同時，膠質(zhì)瘢痕中已經(jīng)活化的反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞能通過分泌TNF-α，從而促進OECs的遷移[27]；而且，OECs能于其它細胞類型如炎癥細胞相互作用[28-29]，減少反應(yīng)性星形膠質(zhì)細胞的形成和膠質(zhì)瘢痕增生；OECs還可減少細胞間的距離，并形成粘附細胞的緊密鏈，其在再生過程中充當神經(jīng)元的生長基質(zhì)。Li等[30]在研究脊髓橫斷模型中得到的結(jié)果顯示OECs鏈的形成可促進軸突延伸通過膠質(zhì)瘢痕，即“橋梁通道假說”，使其進入神經(jīng)損傷的遠端，并在這個過程中吞噬疤痕和損壞的組織，抑制星形膠質(zhì)細胞的活性，減少星形膠質(zhì)細胞表達GFAP和蛋白多糖[31]。同時，OECs還能分泌神經(jīng)保護的因子和刺激蛋白生成，從而保護神經(jīng)元和其他神經(jīng)膠質(zhì)，而且具有整合和支持其它細胞類型的能力，提高了損傷脊髓的功能恢復(fù)[32]。綜上所述，OECs在SCI治療中具有更廣闊的應(yīng)用前景。

3 嗅成鞘細胞治療脊髓損傷的作用機制

目前大量研究表明，移植OECs能有效促進脊髓損傷修復(fù)[33-34]，但就OECs是否真能促進脊髓損傷后軸突再生和功能恢復(fù)仍存在一定爭議，或者至少沒有達成普遍的共識[35-36]，并且OECs治療SCI的作用和機制仍不太確定。在此，我們將進一步闡述當前關(guān)于OECs治療SCI的作用機制研究。

3.1嗅球成鞘細胞分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子促進神經(jīng)元存活和軸突再生

3.1.1OECs通過分泌NGF，NT-3和BDNF來介導(dǎo)神經(jīng)元和神經(jīng)突的生長SCI后會導(dǎo)致運動和感覺功能永久的喪失，促進軸突再生是SCI治療的關(guān)鍵。OECs能分泌多種神經(jīng)營養(yǎng)因子作用于損傷區(qū)變性的神經(jīng)元，從而支持神經(jīng)軸突再生，為其提供營養(yǎng)成分。 如OECs能分泌NGF，NGF通過神經(jīng)元表面的TrkA受體直接作用于損傷神經(jīng)元，緩解其變性過程，并能促進神經(jīng)元再生和遷移，與損傷遠端的靶細胞重新建立突觸聯(lián)系，形成新的神經(jīng)環(huán)路結(jié)構(gòu)。NGF也可通過刺激VEGF-Akt-eNOS-NO信號通路，改善損傷區(qū)新血管形成，進而促進神經(jīng)元的存活和生長[37]。OECs雖能分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子但畢竟分泌的量有限，且在移植入損傷病變部位時OECs不能完全與宿主整合，有些細胞甚至不能抵抗惡劣的損傷環(huán)境會直接死亡，即使存活下來由于免疫排斥等其他各種因素也不一定能長期存活。因此，為了能高效發(fā)揮該細胞的優(yōu)勢，有學(xué)者將NT-3進行基因修飾移植入OECs胞內(nèi)這樣可以持續(xù)產(chǎn)生大量的NT-3營養(yǎng)因子，促進更多的軸突再生和神經(jīng)突起增生[38]。BDNF也能由OECs分泌，它在保護神經(jīng)元也具有重要作用。該生長因子是Wnt/β-catenin信號通路的下游靶信號分子。因此，已有課題組利用慢病毒轉(zhuǎn)染技術(shù)激活OECs中Wnt/β-catenin信號通路，并收集OECs的條件培養(yǎng)基，研究發(fā)現(xiàn)具有該條件培養(yǎng)基有促進神經(jīng)元突觸發(fā)生和神經(jīng)突生長的作用，表明含有激活Wnt/β-catenin信號通路的OECs移植到SCI體內(nèi)具有促進軸突再生的潛在應(yīng)用價值[39]。

3.1.2OECs通過分泌bFGF和GDNF緩解神經(jīng)元凋亡，促進軸突延伸SCI后會觸發(fā)如缺血、缺氧、遲發(fā)性軸索喪失、細胞死亡、興奮性毒性和炎癥等一系列次級損傷，其中細胞凋亡在繼發(fā)性損傷中起著非常重要的作用，會引起脊髓進行性退化，并不利于細胞移植。Pellitteri等[40]團隊利用缺氧和血清剝奪來模擬OECs移植入損傷區(qū)的生存狀況，并通過三種生長因子NGF、bFGF和GDNF的處理來驗證OECs的存活和增殖能力。該研究發(fā)現(xiàn)bFGF在無血清或低氧條件下對嗅鞘細胞的存活和增殖最有效，表明bFGF具有突出的神經(jīng)保護作用。而且，bFGF可通過活化PI3K/Akt/GSK-3β, ERK1/2 通路和PI3K/Akt/mTOR通路來抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和過度自噬誘導(dǎo)的神經(jīng)元凋亡，進而促進神經(jīng)元的存活，并改善SCI后的運動功能的恢復(fù)[41-42]。bFGF也可以上調(diào)Bcl-2和Bcl-xl等的表達水平，促進促凋亡基因p53和bax的表達明顯減少，從而抑制細胞凋亡，保護損傷的脊髓組織[43]。bFGF在嗅上皮下面的固有層選擇區(qū)域中大量表達。OECs也能分泌bFGF，但畢竟分泌的量有限。因此，如果能外源性加入一定劑量的bFGF則能進一步促進OECs的分裂增殖。研究發(fā)現(xiàn)10 ng·mL-1的bFGF能使OECs增殖約3倍，表明bFGF對嗅鞘細胞的促有絲分裂作用[44]。這在一定條件下會形成正反饋刺激OECs分泌更多生長因子和細胞粘附分子，達到良性循環(huán)，促進OECs發(fā)揮遷移特性，進而保護神經(jīng)元、促進突起出芽延伸和軸突再生。體外實驗已經(jīng)證明bFGF對不利環(huán)境下的嗅鞘細胞有積極作用，這提示復(fù)合生長因子bFGF和OECs治療SCI，可能有利于保持該OECs在損傷環(huán)境下的生存和發(fā)揮其促再生特性。同時生長因子和OECs兩者聯(lián)合使用，能在發(fā)揮各自獨特作用的同時也能協(xié)同改善損傷區(qū)微環(huán)境，促進神經(jīng)元的生存和抗凋亡作用，增強損傷后脊髓的運動功能修復(fù)。移植細胞進入損傷位點的成功還依賴于OECs與宿主的整合能力，該細胞已被證明能通過細胞與細胞的接觸介導(dǎo)機制來刺激生長和遷移。在該過程中，生長因子GDNF起了重要作用。有研究專門計算注射了GDNF的OECs細胞表面總膜突起次數(shù)達到13次，可見GDNF能促進細胞間的信息交流、遷移和神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的形成，給神經(jīng)元營造一個細胞粘附的緊密鏈，刺激突起延伸，使軸突能穿過或繞過空洞和疤痕區(qū)到達尾端，形成正確的靶向聯(lián)系，最終達到功能性整合[45-46]。

OECs除了分泌以上營養(yǎng)因子作用外，還能分泌其它的營養(yǎng)因子并表達相應(yīng)的受體如P75NTR、TrkA、TrkB、 TrkC、FGFR1和GDNF受體(GFRα-1和RET)等。這些受體使OECs能表達多功能優(yōu)勢，尤其是細胞遷移，和細胞與細胞間相互作用，還影響了神經(jīng)元的生存，和軸突再生和生長。因此，OECs表達神經(jīng)營養(yǎng)因子可能是中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后OECs的神經(jīng)保護作用的潛在機制。另外，嗅鞘細胞與生長因子的復(fù)合應(yīng)用，特別是bFGF可作為促進和增強OECs在神經(jīng)系統(tǒng)損傷部位移植中發(fā)揮促存活和再生特性的一種策略。OECs與生長因子的結(jié)合可能成為SCI后促進神經(jīng)再生和促進運動功能恢復(fù)的重要途徑。

3.2嗅球成鞘細胞改善微環(huán)境從而促進脊髓損傷的修復(fù)

3.2.1OECs減少軸突生長抑制分子分泌SCI后會分泌一些軸突生長抑制分子，形成不利軸突生長的微壞境，如髓鞘相關(guān)抑制劑(MAIs)包括神經(jīng)生長抑制因子(Nogo-A)，少突膠質(zhì)細胞髓鞘糖蛋白(OMgp)和髓鞘相關(guān)蛋白糖蛋白(MAG)和粘蛋白(tenascin-R)已被確定為這種不利微環(huán)境的主要成分。這些抑制因子可能是影響細胞移植治療SCI修復(fù)的一個關(guān)鍵因素，會促使神經(jīng)干細胞更傾向于分化成星形膠質(zhì)細胞而不是神經(jīng)元[47-48]。因此想要更好的促進SCI的修復(fù)，改善微環(huán)境抑制這些抑制分子是很有必要的。OECs通過啟動相關(guān)再生基因的表達，減少抑制因子分泌，改善微環(huán)境，進一步促進軸突再生[49]。

3.2.2OECs增強髓鞘碎片的吞噬，促進再髓鞘化中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后產(chǎn)生的髓鞘碎片含有抑制軸突再生及髓鞘化的分子，因此從損傷部位清除髓鞘碎片對于軸突再生、再髓鞘化及免疫反應(yīng)的消除至關(guān)重要。OECs具有與小膠質(zhì)細胞類似的獨特功能[50]，可表達小膠質(zhì)細胞的某些受體和特異性標志物，并且可以誘導(dǎo)它們表達先天免疫細胞的組分，即通過p38MAPK途徑識別、內(nèi)化并最終吞噬因損傷微環(huán)境導(dǎo)致的變性神經(jīng)元殘基及髓磷脂碎片。OECs分泌的神經(jīng)營養(yǎng)因子，如GDNF，可誘導(dǎo)片狀偽足的擴張來增強其吞噬潛能和遷移能力[45]；NGF和BDNF主要是通過Merk/Erk信號途徑促進OECs發(fā)揮吞噬功能[51]。由上可知，OECs能吞噬髓磷脂碎片和退化的神經(jīng)元，清除微環(huán)境中不利的成分，幫助脫髓鞘的神經(jīng)軸突再髓鞘化，最終與損傷遠端的靶細胞建立突觸聯(lián)系，進而恢復(fù)感覺和運動功能來發(fā)揮其獨特的神經(jīng)保護作用。

3.2.3OECs自身分泌神經(jīng)營養(yǎng)因子改善微環(huán)境OEC的移植可能有利于形成適合軸突再生的微環(huán)境，有助于保持鄰近組織中神經(jīng)纖維的功能和活力。大量實驗數(shù)據(jù)表明損傷神經(jīng)元的存活和軸突的生長有賴于細胞因子如神經(jīng)營養(yǎng)因子等支持分子的存在，而在損傷環(huán)境中存活下來的OECs可分泌很多種神經(jīng)營養(yǎng)因子和軸突生長刺激物質(zhì)，改善微環(huán)境，促進軸突再生和髓鞘形成，進而促進損傷修復(fù)。可見，OECs有可能不是直接作用軸突再生，而是創(chuàng)建了一個良好的微環(huán)境來修復(fù)損傷的軸突。因此關(guān)于OECs促進軸突再生的具體機制還需要大量的基礎(chǔ)研究來進一步闡明。

3.3嗅球成鞘細胞調(diào)控炎癥反應(yīng)保護神經(jīng)元

3.3.1OECs參與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)神經(jīng)細胞凋亡或退化可產(chǎn)生大量的炎癥介質(zhì)/細胞因子，從而進一步抑制SCI恢復(fù)。OEC表面上受體可以識別細胞碎片的一些釋放因子，從而有效地將吞噬的囊泡拉向細胞體[52]。一定劑量的LPS刺激OECs能導(dǎo)致細胞應(yīng)激反應(yīng)，細胞因子的釋放，活性氧的產(chǎn)生以及磷脂酰絲氨酸受體(PSR)的上調(diào)，而磷脂酰絲氨酸受體參與介導(dǎo)凋亡細胞碎片的吞噬[53]。OECs還可抑制星形膠質(zhì)細胞中激活的核因子kB易位及促炎因子粒細胞集落刺激因子的表達，并能與免疫細胞相互作用來調(diào)節(jié)內(nèi)源性炎癥反應(yīng)[8]。同時，OECs具有與小膠質(zhì)細胞類似的特征。Yang H等研究發(fā)現(xiàn)[54]，OECs表達Toll樣受體并具有應(yīng)對某些細菌配體的細胞機制。其中，Toll樣受體可調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥和OEC吞噬活性。另外，OECs表達巨噬細胞的標記物OX-42，其可以在細菌入侵和細胞凋亡后迅速被激活，導(dǎo)致炎癥因子的表達增加，包括MCP-1、 CXCL-1、iNOS、TNF-α、IL-1b和IL-6。可見，OECs具有膠質(zhì)細胞的吞噬活性，表明OECs具有先天免疫的特征，這使得OECs在治療SCI中發(fā)揮強大的作用。

3.3.2OECs在炎癥環(huán)境下的形態(tài)可塑性關(guān)于OECs如何支持病變核心中的神經(jīng)元尚不清楚。目前認為可能存在機制為接觸介導(dǎo)機制，因為這些神經(jīng)元完全被OECs包圍，這表明OECs可以直接保護獨立于星形膠質(zhì)細胞瘢痕邊界的神經(jīng)元[25]。Li Y等發(fā)現(xiàn)OECs可以根據(jù)炎癥環(huán)境的變化來介導(dǎo)神經(jīng)保護效應(yīng)。當OECs在促炎環(huán)境LPS中，細胞呈長軸形，促進神經(jīng)突生長和延伸，有利于細胞自注射部位遷移至損傷中心，發(fā)揮促進軸突生長作用；當細胞在抗炎環(huán)境TGF-B1或IL-4時，細胞呈扁圓形，有利于細胞粘附和生存，并發(fā)揮吞噬髓磷脂殘基碎片的作用。該研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)ROCK/F-肌動蛋白途徑參與促炎和抗炎條件下OEC的可逆形態(tài)學(xué)變化，通過YAP依賴的L1-CAM上調(diào)，ROCK抑制劑Y27632的使用增強OECs的促神經(jīng)突向外生長作用[55]。

綜上所述，OECs具有小膠質(zhì)細胞類似的特性，還能根據(jù)環(huán)境的變化來誘導(dǎo)自身形態(tài)的改變；同時，OECs能與免疫細胞相互作用，參與并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)來發(fā)揮吞噬髓磷脂碎片和抑制細胞凋亡的獨特功能，降低SCI后神經(jīng)元的變性，減少巨噬細胞與小膠質(zhì)細胞等炎癥細胞的侵入，從而促進軸突生長和內(nèi)源性神經(jīng)干細胞的募集，發(fā)揮保護神經(jīng)元作用，促進SCI后功能恢復(fù)(圖4)。

圖4 OECs促進SCI后神經(jīng)再生的機制圖

4 總結(jié)與展望

總之，OECs在治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中具有重要作用，其可通過保護神經(jīng)元，促進軸突再生、改善微環(huán)境和介導(dǎo)免疫機制等方面促進受損神經(jīng)功能恢復(fù)。因此，OECs將成為治療SCI的最佳候選細胞之一，但就OECs促進損傷修復(fù)的機制仍需要進一步核實。目前，OECs促進軸突再生方面的研究較多，但是，針對OECs的促血管生成，增加血管密度作用還知之甚少。因此，未來的研究可以從OECs促進損傷區(qū)血管生成著手，深入探究血管增生和神經(jīng)元及軸突的生長的密切聯(lián)系。通過深入探究OECs促進損傷修復(fù)的具體作用機制，為臨床使用OECs治療SCI提供科學(xué)依據(jù)。另外，OECs單純治療難以達到好的效果。因此，將OECs進行基因改造或聯(lián)合其它方法如將OECs混入三維立體支架、加生長因子和聯(lián)合其它細胞等方法將是使用OECs治療SCI的另一種策略。相信對OECs的深入研究，未來會有望治療急性甚至是長期慢性SCI。