陳 俊，田鸞英，吳秀娟，趙月喬，楊亞娟，呂釗志，何泳聰

(深圳市南山區(qū)婦幼保健院新生兒科,廣東 深圳 518052)

動(dòng)脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus，PDA)是早產(chǎn)兒特別是極低出生體重兒常見的并發(fā)癥，因主動(dòng)脈血流通過動(dòng)脈導(dǎo)管流向肺動(dòng)脈，造成肺血流增多和外周臟器血流減少，容易導(dǎo)致呼吸、循環(huán)、消化功能障礙。但早期關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管是否能夠改善早產(chǎn)兒的預(yù)后還有許多爭議，本研究選擇診斷為sPDA的早產(chǎn)兒為研究對象，采用藥物治療方法來觀察關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管對早產(chǎn)兒預(yù)后的意義。

1 資料與方法

1.1研究對象符合sPDA診斷標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒：(1)具有以下臨床表現(xiàn)任意2項(xiàng)：心率持續(xù)>160次/分、Ⅱ級收縮期雜音、脈壓差>20 mmHg、 肝脾大、皮膚花紋、喂養(yǎng)不耐受、胸片提示肺血增多；并排除能導(dǎo)致上述表現(xiàn)的其它原因如感染、貧血、休克等。(2)心臟超聲確定動(dòng)脈導(dǎo)管未閉，并具備以下任意1項(xiàng)特征：①左心房/主動(dòng)脈根部直徑≥1.3 mm； ②動(dòng)脈導(dǎo)管直徑≥1.5 mm；③經(jīng)導(dǎo)管的左向右分流。(3)并排除以下情況：心臟、肺、腦先天性畸形；治療前已存在胃腸道出血、NEC活動(dòng)期或其它需要禁食的情形。

1.2治療方法經(jīng)過家長同意后，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)給予對乙酰氨基酚或布洛芬口服。(1)對乙酰氨基酚(上海強(qiáng)生制藥有限公司，對乙酰氨基酚混懸滴劑15 mL:1.5 g)每次 15 mg·kg-1，q 6 h，連續(xù)3天；(2)布洛芬(上海強(qiáng)生制藥有限公司，布洛芬混懸滴劑15 mL:0.6 g)每次10 mg·kg-1，q d，連續(xù)3天。全部研究對象均于療程結(jié)束后24 h內(nèi)再次接受心臟超聲檢查，如動(dòng)脈導(dǎo)管未關(guān)閉，則立即開始第二療程，給藥方法同第一療程，第二療程結(jié)束后24 h內(nèi)再次行心臟超聲檢查以明確動(dòng)脈導(dǎo)管是否關(guān)閉。其它治療按照早產(chǎn)兒診療常規(guī)進(jìn)行，研究終點(diǎn)至研究對象出院。

1.3評價(jià)指標(biāo)比較兩個(gè)療程結(jié)束后動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒之間機(jī)械通氣天數(shù)、NCPAP天數(shù)、達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡、住院天數(shù)，以及BPD、NEC、PIVH的發(fā)生率。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料正態(tài)分布用t檢驗(yàn)，非正態(tài)分布用非參數(shù)Mann-Whitney秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用Pearson Chi-Square檢驗(yàn)或Continuity Correction。

2 結(jié) 果

2.1一般資料2015年7月至2018年12月在我科住院符合納入標(biāo)準(zhǔn)的早產(chǎn)兒92例，口服對乙酰氨基酚治療48例，口服布洛芬治療44例，動(dòng)脈導(dǎo)管成功關(guān)閉75例，未成功關(guān)閉17例。動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒在胎齡、出生體重、性別、動(dòng)脈導(dǎo)管直徑、左心房/主動(dòng)脈根部直徑、產(chǎn)前激素使用、胎窘、治療藥物選擇、肺表面活性物質(zhì)(pulmonary surfactant，PS)使用等方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)(表1、表2)?？诜σ阴０被釉绠a(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管成功關(guān)閉率與口服布洛芬早產(chǎn)兒比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(77.08% vs 86.36%，χ2=1.312,P=0.252)。全部觀察對象均治愈出院，無發(fā)生呼吸道感染病例和死亡病例。

表1 動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒之間一般資料比較

表2 動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒之間一般資料比較/例

2.2動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒之間機(jī)械通氣天數(shù)、達(dá)到全腸內(nèi)營養(yǎng)的日齡、住院天數(shù)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒NCPAP天數(shù)短于未關(guān)閉組早產(chǎn)兒(表3)。動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒和未關(guān)閉組早產(chǎn)兒之間BPD、NEC、PIVH的發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。

表4 兩組早產(chǎn)兒之間BPD、NEC、PIVH的發(fā)生率比較

3 討 論

動(dòng)脈導(dǎo)管大多在生后10～15 h內(nèi)發(fā)生功能上的關(guān)閉，因早產(chǎn)兒動(dòng)脈導(dǎo)管管壁組織發(fā)育不成熟和導(dǎo)管局部前列腺素E水平較高，動(dòng)脈導(dǎo)管不易關(guān)閉，在主動(dòng)脈和肺動(dòng)脈之間形成一個(gè)異常通道，即為PDA。PDA是極低出生體重早產(chǎn)兒常見并發(fā)癥和影響早產(chǎn)兒預(yù)后的主要原因之一。因?yàn)镻DA的存在，血液從主動(dòng)脈分流到肺動(dòng)脈，一方面造成肺循環(huán)血流增加，增加了肺水腫、肺出血、BPD的發(fā)生率。El-Khuffash 等[1]對142例胎齡小于29周的早產(chǎn)兒分析表明血液經(jīng)動(dòng)脈導(dǎo)管分流量越大，發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)也越大。Schena等[2]觀察242例胎齡小于29周的早產(chǎn)兒發(fā)現(xiàn)，sPDA持續(xù)暴露時(shí)間每增加1周，BPD的發(fā)生率大約增加70%。另一方面，血液經(jīng)過動(dòng)脈導(dǎo)管從主動(dòng)脈分流到肺動(dòng)脈后造成體循環(huán)血流減少，增加了喂養(yǎng)不耐受、NEC、腎功能衰竭、顱內(nèi)出血等嚴(yán)重疾病的發(fā)生率。深圳市婦幼保健院報(bào)道了3 788例早產(chǎn)兒中有622例發(fā)生了顱內(nèi)出血，發(fā)生率16.42%，通過logistic回歸分析顯示PDA、NEC、機(jī)械通氣均是發(fā)生早產(chǎn)兒顱內(nèi)出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[3]。Vesoulis ZA等[4]研究顯示sPDA與早產(chǎn)兒小腦出血有關(guān)。

對早產(chǎn)兒PDA的治療時(shí)機(jī)也存在較多爭議，包括預(yù)防性治療、出現(xiàn)癥狀前治療和出現(xiàn)癥狀時(shí)治療[5]。Jensen等[6]meta分析顯示，對極早早產(chǎn)兒口服吲哚美辛預(yù)防PDA的發(fā)生并不能改變早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生率。并且一部分早產(chǎn)兒PDA有自行關(guān)閉的可能，所以大多數(shù)學(xué)者選擇當(dāng)PDA出現(xiàn)癥狀時(shí)給予治療，即治療sPDA。本研究采用的sPDA的診斷標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)包含血液經(jīng)過動(dòng)脈導(dǎo)管分流導(dǎo)致的臨床癥狀和心臟彩超確定血液動(dòng)力學(xué)改變兩個(gè)方面，與文獻(xiàn)報(bào)道的診斷標(biāo)準(zhǔn)基本相符[7]。

目前關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管的方法包括保守治療、藥物治療和手術(shù)治療。保守治療因?yàn)檫^度嚴(yán)格限制液體入量，不僅減少了營養(yǎng)的供給，而且還會(huì)造成血容量相對不足導(dǎo)致腸系膜動(dòng)脈和腎動(dòng)脈血流減少。因?yàn)槭中g(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)難度，我國絕大多數(shù)醫(yī)院不能開展床旁動(dòng)脈導(dǎo)管結(jié)扎術(shù)。藥物治療是臨床最為常用的關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管的方法，藥物包括吲哚美辛、布洛芬及對乙酰氨基酚[8]。吲哚美辛容易導(dǎo)致消化道出血、穿孔、NEC、腎功能不全等并發(fā)癥，近幾年來國內(nèi)較少應(yīng)用。因此，本研究選用口服布洛芬和口服對乙酰氨基酚關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管。本研究結(jié)果提示，對乙酰氨基酚和布洛芬治療sPDA的成功率相似。Tofe I等[9]報(bào)道9例胎齡小于32周診斷sPDA的早產(chǎn)兒，因存在布洛芬禁忌癥選用靜脈注射對乙酰氨基酚治療，兩個(gè)療程總關(guān)閉率77.7%，與本研究對乙酰氨基酚的關(guān)閉率相近。

在本研究中，動(dòng)脈導(dǎo)管成功關(guān)閉組早產(chǎn)兒與未關(guān)閉組早產(chǎn)兒在胎齡、出生體重、性別、動(dòng)脈導(dǎo)管直徑、左心房/主動(dòng)脈根部直徑、產(chǎn)前激素使用、胎窘、治療藥物選擇、肺表面活性物質(zhì)應(yīng)用等方面基本一致，在BPD、NEC、PIVH等疾病的發(fā)生率和住院天數(shù)方面也沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。雖然BPD的發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是動(dòng)脈導(dǎo)管關(guān)閉組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生率與未關(guān)閉組早產(chǎn)兒仍然有較大的減低，并且統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果顯示動(dòng)脈導(dǎo)管成功關(guān)閉組早產(chǎn)兒需要NCPAP的天數(shù)明顯短于未關(guān)閉組早產(chǎn)兒。上述研究結(jié)果表明，對存在sPDA的早產(chǎn)兒積極給予藥物關(guān)閉動(dòng)脈導(dǎo)管，有助于減少患兒NCPAP使用天數(shù)。在BPD的發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本研究的觀察病例較少有關(guān)，也因?yàn)椴±^少，未能按照出生時(shí)胎齡進(jìn)一步分組比較。黃艷等[10]報(bào)道在診斷Ⅱ期以上NEC的早產(chǎn)兒中，死亡組有64.3%的患兒合并PDA，而治愈組僅僅30%，提示合并PDA是NEC預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。在本研究觀察對象中，動(dòng)脈導(dǎo)管未關(guān)閉組早產(chǎn)兒NEC的發(fā)生率略高于成功關(guān)閉組，還需要收集更多的病例進(jìn)一步分析。綜上所述，藥物治療sPDA對改善早產(chǎn)兒預(yù)后有積極意義，有利于早產(chǎn)兒盡早脫離NCPAP。