徐 馳，張 政，鄭程耀，朱 權(quán)，陳逸楠，賈鑫華，劉宇虹，吳清鋒，董明華，羅曉婷

(贛南醫(yī)學(xué)院 1.2015級(jí)本科預(yù)防醫(yī)學(xué)專業(yè)；2.2016級(jí)本科臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)；3.2017級(jí)本科臨床醫(yī)學(xué)專業(yè)；4.預(yù)防醫(yī)學(xué)系；5.生物化學(xué)與分子生物學(xué)教研室，江西 贛州 341000)

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是繼心腦血管疾病、腫瘤之后的世界第三大慢性非傳染性疾病。每年糖尿病對(duì)全社會(huì)造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)是巨大的，2007年全球糖尿病患者的醫(yī)療保健支出高達(dá)2 320億美元，而到2017年這一數(shù)字已攀升至7 270億美元[1]，隨著糖尿病患者生存期限的延長(zhǎng)和患病人口的持續(xù)增長(zhǎng)，糖尿病將可能給全球造成更為嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟(jì)壓力。

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)占糖尿病的90%以上[2]，近年來(lái)T2DM患病率的升高被認(rèn)為和久坐、缺乏運(yùn)動(dòng)的生活方式密切相關(guān)[3]。美國(guó)運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)會(huì)和美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)聯(lián)合聲明指出：體育鍛煉對(duì)于T2DM的預(yù)防和管理控制都有重要的積極作用[4]。近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)運(yùn)動(dòng)預(yù)防控制T2DM的效果進(jìn)行了相當(dāng)數(shù)量的實(shí)驗(yàn)性研究和觀察性研究，然而目前運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病的關(guān)聯(lián)性仍未完全闡明，本研究擬對(duì)國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)性的觀察性研究進(jìn)行Meta分析，以期為T2DM的流行病學(xué)研究及預(yù)防控制工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1檢索策略通過(guò)計(jì)算機(jī)在PubMed、The Cochrane Library、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)中進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，同時(shí)追溯相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)作為補(bǔ)充。中文檢索詞為：糖尿病、運(yùn)動(dòng)、危險(xiǎn)因素；英文檢索詞為：("physical activity" OR exercise OR sports) AND diabetes AND (cohort OR cohorts OR prospective OR "case control" OR "follow up") AND (risk OR incidence)。文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間限定為建庫(kù)之日起至2018年10月。

1.2文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)①中文或英文文獻(xiàn)；②研究對(duì)象為人群；③研究類型為隊(duì)列研究、病例對(duì)照研究或橫斷面研究；④暴露因素為體育運(yùn)動(dòng)；⑤文獻(xiàn)中直接提供了相對(duì)危險(xiǎn)度(relative risk，RR)或比值比(odds ratio，OR)和95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)或能從文獻(xiàn)提供的數(shù)據(jù)中算得。

1.2.2文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)①與本研究主題不相關(guān)的文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表、未公開(kāi)發(fā)表、無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；③文中數(shù)據(jù)信息太少，無(wú)法采用；④方法學(xué)質(zhì)量差、統(tǒng)計(jì)方法使用不當(dāng)?shù)奈墨I(xiàn)；⑤綜述類文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與數(shù)據(jù)提取參照制定的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，由兩名審核人員分別獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選。當(dāng)出現(xiàn)意見(jiàn)不同時(shí)，可以通過(guò)協(xié)商或由第三人進(jìn)行判斷。對(duì)篩選出的文獻(xiàn)提取以下信息：第一作者姓名、發(fā)表年份、研究地區(qū)、研究人群來(lái)源、研究設(shè)計(jì)類型、總樣本量、病例組樣本量、對(duì)照組樣本量、隨訪時(shí)間、總?cè)四陻?shù)、RR值或OR值及95%CI，調(diào)整的混雜因素。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用Stata 14.0軟件對(duì)相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，各納入研究中對(duì)運(yùn)動(dòng)量的衡量缺乏統(tǒng)一的指標(biāo)，有的研究中采用每周運(yùn)動(dòng)的時(shí)間和/或每周運(yùn)動(dòng)的頻率，有的研究采用代謝當(dāng)量(metablic equivalent，MET)，故我們根據(jù)運(yùn)動(dòng)量的大小將各研究中的運(yùn)動(dòng)量劃分為高運(yùn)動(dòng)量組和低運(yùn)動(dòng)量組。高運(yùn)動(dòng)量組包括每周運(yùn)動(dòng)時(shí)間≥2 h，每周運(yùn)動(dòng)次數(shù)≥3次，每周運(yùn)動(dòng)量≥7.5 MET-小時(shí)及根據(jù)描述可以認(rèn)定為運(yùn)動(dòng)量較大的，低運(yùn)動(dòng)量組包括每周運(yùn)動(dòng)時(shí)間<2 h，每周運(yùn)動(dòng)次數(shù)<3次，每周運(yùn)動(dòng)量<7.5 MET-小時(shí)及根據(jù)描述可以認(rèn)定為運(yùn)動(dòng)量較小的。對(duì)前瞻性研究以RR值作為合并效應(yīng)指標(biāo)，回顧性研究以O(shè)R值作為合并效應(yīng)指標(biāo)，以此評(píng)估較高運(yùn)動(dòng)量對(duì)T2DM發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，用95%CI來(lái)估計(jì)合并效應(yīng)指標(biāo)的變異程度。采用χ2檢驗(yàn)和I2檢驗(yàn)對(duì)納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性進(jìn)行評(píng)價(jià)，若異質(zhì)性較小(P>0.05,I2<50%)則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并，若異質(zhì)性較大(P<0.05,I2≥50%)則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并，并采用亞組分析的方法探討異質(zhì)性的來(lái)源。采用敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果的穩(wěn)定性，采用漏斗圖來(lái)檢測(cè)納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚，并用Egger線性回歸法對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行驗(yàn)證。

2 結(jié) 果

2.1前瞻性研究結(jié)果

2.1.1文獻(xiàn)篩選納入情況最終18項(xiàng)隊(duì)列研究(提取自17篇文獻(xiàn))被納入前瞻性研究的meta分析中[5-21]，文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。全部17篇文獻(xiàn)均為英文文獻(xiàn)，共進(jìn)行了2 737 921.9人年的隨訪，共收集到新發(fā)病例17 633個(gè)。18項(xiàng)研究均報(bào)告了運(yùn)動(dòng)對(duì)2型糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的影響，多數(shù)研究對(duì)潛在的混雜因素進(jìn)行了校正，詳細(xì)情況見(jiàn)表1。

2.1.2Meta分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示納入的18項(xiàng)研究間異質(zhì)性較小(χ2=29.56，P=0.03，I2=42.5%),雖然I2<50%，但P<0.05提示存在一定異質(zhì)性，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)效應(yīng)值RR進(jìn)行合并。結(jié)果顯示高運(yùn)動(dòng)量是2型糖尿病的保護(hù)性因素，合并效應(yīng)值RR=0.68(95%CI0.63～0.73)，見(jiàn)圖2。

表1 納入的前瞻性研究文獻(xiàn)一般情況

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

圖2 運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究森林圖

2.1.3異質(zhì)性分析根據(jù)研究人群特征進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示研究對(duì)象為男性的亞組合并效應(yīng)值OR=0.63(95%CI0.53～0.75)，異質(zhì)性變化不大(I2= 48.2%，P>0.05)，研究對(duì)象為女性的亞組合并效應(yīng)值OR=0.65(95%CI0.57～0.75)，異質(zhì)性變化不大(I2=54.6%，P>0.05)，研究對(duì)象不區(qū)分性別的亞組合并效應(yīng)值OR=0.73(95%CI0.67～0.80)異質(zhì)性顯著降低(I2=18.6%，P>0.05)。

2.1.4敏感性分析及發(fā)表偏倚剔除任一項(xiàng)研究，得到的合并效應(yīng)值RR均與剔除前基本一致，改用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)值時(shí)RR=0.70(95%CI0.67～0.73)，結(jié)果和固定效應(yīng)模型合并結(jié)果基本一致，所納入研究敏感性較低，穩(wěn)定性好。漏斗圖的對(duì)稱性較好，見(jiàn)圖3，Egger線性回歸法檢驗(yàn)結(jié)果P>0.05，未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚。

圖3 運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的前瞻性研究漏斗圖

2.2回顧性研究結(jié)果

2.2.1文獻(xiàn)篩選納入情況最終23項(xiàng)病例對(duì)照研究(提取自22篇文獻(xiàn))被納入回顧性研究的meta分析中[22-43]。22篇文獻(xiàn)中有19篇中文文獻(xiàn)[22-27,29-31,33-37,39-43]，研究人群為中國(guó)人，3篇英文文獻(xiàn)其中2篇研究人群為美國(guó)人[28,38]，1篇為英國(guó)人[32]。病例組人數(shù)共計(jì)20 901個(gè)，對(duì)照組人數(shù)共計(jì)206 608個(gè)。有5項(xiàng)研究的OR值來(lái)自1∶1匹配的病例對(duì)照單因素分析結(jié)果[24,32,37-38]，其他18項(xiàng)研究的OR值來(lái)自多因素logistic回歸。納入文獻(xiàn)的一般情況見(jiàn)表2。

2.2.2Meta分析結(jié)果異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，納入的23項(xiàng)病例對(duì)照研究異質(zhì)性較大(χ2=144.49，P<0.05，I2=84.8%)，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)響應(yīng)值OR進(jìn)行合并。結(jié)果顯示，缺乏運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病存在相關(guān)性，體育運(yùn)動(dòng)可能是2型糖尿病的保護(hù)性因素，合并效應(yīng)值OR=0.58(95%CI0.51～0.67),見(jiàn)圖4。

2.2.3異質(zhì)性分析根據(jù)研究人群是否在國(guó)內(nèi)進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示國(guó)內(nèi)組19項(xiàng)研究的合并效應(yīng)值OR=0.45(95%CI0.33～0.60)，異質(zhì)性略微升高(I2=86.1%，P<0.05)，國(guó)外組4項(xiàng)研究的合并效應(yīng)值OR=0.72 (95%CI0.65～0.80)，異質(zhì)性稍有降低(I2=78.5%，P<0.05)。對(duì)國(guó)內(nèi)組19項(xiàng)研究再次進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，當(dāng)剔除單因素分析研究和栗新燕等的研究[16,29,35]時(shí)，剩余16項(xiàng)研究的合并效應(yīng)值OR=0.38(95%CI0.29～0.50)，異質(zhì)性顯著降低(I2=63.7%，P<0.05)。

表2 納入的回顧性研究文獻(xiàn)一般情況

圖4 運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究森林圖

2.2.4敏感性分析及發(fā)表偏倚除了栗新燕等的研究，其他任一研究剔除后對(duì)結(jié)果影響不大。在剔除栗新燕等的研究后，合并效應(yīng)值OR=0.55(95%CI0.47～0.63)，異質(zhì)性無(wú)明顯變化(I2=83.9%，P<0.05)。漏斗圖對(duì)稱性較差，Egger線性回歸法檢驗(yàn)結(jié)果P=0.002，提示存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖5。

圖5 運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的回顧性研究漏斗圖

3 討 論

本研究系統(tǒng)評(píng)價(jià)了運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)性，結(jié)果顯示體育運(yùn)動(dòng)是2型糖尿病的保護(hù)性因素。18項(xiàng)前瞻性研究的合并效應(yīng)值RR=0.68，各研究間存在一定異質(zhì)性，亞組分析顯示研究人群未區(qū)分性別組的異質(zhì)性顯著降低，這提示異質(zhì)性可能來(lái)自于只針對(duì)女性或只針對(duì)男性的研究。合并效應(yīng)值RR的敏感性較小，結(jié)果穩(wěn)定性好，且沒(méi)有觀察到明顯的發(fā)表偏倚，結(jié)果具有代表性。23項(xiàng)回顧性病例對(duì)照研究合并效應(yīng)值OR=0.58。各研究間異質(zhì)性較大，亞組分析顯示國(guó)內(nèi)組異質(zhì)性升高，國(guó)外組異質(zhì)性降低，提示異質(zhì)性的來(lái)源可能是國(guó)內(nèi)研究，對(duì)國(guó)內(nèi)研究進(jìn)一步分組時(shí)發(fā)現(xiàn)當(dāng)剔除王慧文、劉希標(biāo)、栗新燕等的3篇研究時(shí)，剩下16篇研究的異質(zhì)性顯著降低，經(jīng)過(guò)分析這可能因?yàn)橥趸畚牡群蛣⑾?biāo)等的兩項(xiàng)研究的效應(yīng)指標(biāo)是通過(guò)單因素分析得來(lái)，而其余的國(guó)內(nèi)研究均采用多因素logistic回歸獲得效應(yīng)指標(biāo)OR值。栗新燕等的研究調(diào)整了較多的和運(yùn)動(dòng)相關(guān)的混雜因素如腰臀比、BMI、高血壓、甘油三酯、低密度脂蛋白水平等，而運(yùn)動(dòng)對(duì)T2DM的影響可能是直接或間接通過(guò)這些因素實(shí)現(xiàn)的，這有可能是栗新燕等的研究得出的效應(yīng)值(OR=0.90)偏離合并效應(yīng)值(OR=0.58)較多而造成異質(zhì)性和敏感性的原因。此外本文納入的病例對(duì)照研究中的OR值大多來(lái)自多因素logistic回歸，不同研究納入回歸方程的因素不盡相同，這可能是造成合并效應(yīng)值總體異質(zhì)性較大和存在發(fā)表偏倚的主要原因。

有學(xué)者提出在Meta分析中，當(dāng)所研究的疾病發(fā)病率較低時(shí)，可以將OR值與RR值當(dāng)做RR值進(jìn)行合并[44]。但是在本研究中考慮到前瞻性研究和回顧性研究在研究設(shè)計(jì)、資料收集上的差異，簡(jiǎn)單的把兩種研究類型的效應(yīng)值進(jìn)行合并可能會(huì)造成更大的異質(zhì)性，這可能會(huì)使總合并效應(yīng)量的參考價(jià)值降低。在本研究中前瞻性研究的合并效應(yīng)值高于回顧性研究的合并效應(yīng)值，這可能由于回顧性研究中調(diào)查員對(duì)病例組運(yùn)動(dòng)信息的采集不能很好反應(yīng)患者發(fā)病前的狀態(tài)，有研究表明2型糖尿病患者的體力活動(dòng)能力弱于健康人群[45]，因此調(diào)查員收集到的病例組運(yùn)動(dòng)信息可能低于患者發(fā)病前的實(shí)際情況，使得OR值偏低。

國(guó)內(nèi)外研究表明，體育運(yùn)動(dòng)通過(guò)多種機(jī)制對(duì)預(yù)防控制T2DM 起作用。骨骼肌在運(yùn)動(dòng)中會(huì)清除大量的葡萄糖，有助于血糖的穩(wěn)定[46]，同時(shí)運(yùn)動(dòng)能夠通過(guò)增加 GLUT4 蛋白、胰島素受體、糖原合酶的含量來(lái)改善糖原合酶的活性，從而提高機(jī)體的胰島素敏感性。此外運(yùn)動(dòng)還能通過(guò)提高機(jī)體抗氧化水平，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和糖脂代謝等角度發(fā)揮作用[47]。

本研究首次對(duì)運(yùn)動(dòng)與2型糖尿病相關(guān)的回顧性病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，但限于回顧性研究的特點(diǎn)，其效應(yīng)值較前瞻性研究的效應(yīng)值存在更大的偏倚，且回顧性研究對(duì)運(yùn)動(dòng)量和2型糖尿病的因果關(guān)系、先后順序不能很好的闡明。同時(shí)本研究收集到的相關(guān)文獻(xiàn)大多對(duì)體育運(yùn)動(dòng)的定義過(guò)于寬泛，沒(méi)有區(qū)分不同種類的運(yùn)動(dòng)，也缺乏各種主要的具體運(yùn)動(dòng)形式，這一定程度上提高了研究的異質(zhì)性。綜上所述，體育運(yùn)動(dòng)是2型糖尿病的保護(hù)性因素，適當(dāng)?shù)捏w育鍛煉對(duì)2型糖尿病的預(yù)防和控制有積極作用。目前全球范圍內(nèi)2型糖尿病發(fā)病率不斷攀升，但是對(duì)于2型糖尿病的預(yù)防和患者的健康管理并沒(méi)有得到足夠的重視，因此，醫(yī)療保健人員、健康教育者和衛(wèi)生政策制定者應(yīng)當(dāng)對(duì)運(yùn)動(dòng)預(yù)防控制2型糖尿病的效果提高重視程度。