陳本川

(湖北麗益醫(yī)藥科技有限公司，武漢 430205)

治療成人尿路上皮癌新藥erdafitinib，暫譯名為厄達替尼，亦譯為爾達替尼。代號為JNJ-42756493，英文化學名為N-(3，5-dimethoxyphenyl)-N′-(1-methylethyl)-N-[3-(1-methyl-1H-pyrazol-4-yl) quinoxalin-6-yl]-ethane-1，2diamine，中文化學名為N-(3，5-二甲氧苯基)-N′-(1-甲基乙基)-N-[3-(1-1H-吡唑-4-基)喹啉-6-基]-1，2-乙二胺。尿路上皮癌(urothelial carcinoma，UC)是指從腎臟出口到尿道的上皮性的結構，一旦發(fā)生腫瘤，稱為尿路上皮癌。常見的有膀胱癌、輸尿管癌、腎盂癌等。而膀胱惡性腫瘤的90%～95%是UC，其余5%～10%是間葉性腫瘤和其他罕見型上皮性腫瘤。世界衛(wèi)生組織(WHO) 國際癌癥研究機構(International Agency for Research on Cancer，IARC)對全球185個國家、36種主要癌癥進行調(diào)研和評估，預測2018年全球癌癥流行病學發(fā)展趨向，指出膀胱癌已成為全球第十大常見癌癥，也是尿路上皮癌最常見的病理類型，約占所有尿路上皮癌疾病的90%～95%。2018年新診斷的膀胱癌549 393例 (3.0%)，死亡199 922例 (2.1%)[1]泛成纖維細胞生長因子受體(fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR)屬酪氨酸激酶受體家族的重要部分，含4個成員(FGFR1-4)，在正常生理條件下，F(xiàn)GFR與其配體成纖維細胞生長因子(FGF)結合，F(xiàn)GFR發(fā)生二聚體化以及自身磷酸化，激活下游信號通路，如JAK/STAT通路、磷脂酶C通路，上述信號通路在腫瘤生長和血管發(fā)生過程中發(fā)揮重要作用。FGFR基因突變與多種腫瘤的發(fā)生有密切的關聯(lián)。早在2005年，美國Astex制藥公司就與英國紐卡斯爾大學(Newcastle)的英國癌癥研究藥物發(fā)現(xiàn)小組和癌癥研究技術有限公司協(xié)作開始FGFR抑制藥的研究計劃。2008年6月美國Astex制藥公司與強生制藥集團下屬的楊森制藥公司共同發(fā)現(xiàn)可治療尿路上皮癌的泛FGFR基因突變抑制新藥厄達替尼，并與楊森制藥公司簽署協(xié)議，授權楊森生物技術公司在FGFR研究項目所發(fā)現(xiàn)的有開發(fā)前景的抑制藥進行全球許可開發(fā)和商業(yè)化。2011年4月，Astex Therapeutics被美國的SuperGen，Inc收購。合并后的實體名稱仍為Astex制藥公司。2013年10月Astex制藥公司被日本大冢制藥公司收購，成為大冢制藥的全資子公司。2018年3月，美國食品藥品管理局(FDA)授予厄達替尼用于治療尿路上皮癌的突破性療法認定。2018年9月18日楊森生物技術公司向美國FDA提交新藥申請，2019年4月12日，F(xiàn)DA加速批準厄達替尼上市，片劑的商品名為Balversa?，用于治療接受鉑基化療后疾病仍然進展的局部晚期或轉移性尿路上皮癌成人患者。這是FDA批準的首款針對FGFR基因突變的轉移性膀胱癌的靶向療法[2-3]。

1 非臨床藥理毒理學

1.1致畸、致突變 尚未對厄達替尼進行致癌性研究，厄達替尼無基因毒性，細菌回復突變(Ames)試驗，體外微核試驗無致染色體畸變作用和體內(nèi)大鼠骨髓微核試驗均為陰性[2-3]。

1.2對生殖能力的影響 尚未對厄達替尼進行生殖能力的研究，在為期3個月反復給藥的毒性試驗，按血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUC)估算，大鼠接觸厄達替尼的劑量至少為人用最大推薦劑量，對雌大鼠的生殖器官不受影響，卵巢黃體未出現(xiàn)壞死[2-3]。

2 臨床藥理毒理學

2.1作用機制 厄達替尼是口服有效的選擇性FGFR酪氨酸激酶(tyrosine kinase，TK) 抑制藥，體外試驗，厄達替尼能與表達FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4激酶的受體結合并抑制其活性。厄達替尼也與RET、 CSF1R、 PDGFRA、PDGFRB、FLT4、 KIT 和VEGFR2基因結合，抑制FGFR的磷酸化和信號通道。在表達FGFR遺傳學改變的細胞系中，降低表達FGFR基因改變的細胞活力，包括細胞的點突變、擴增和細胞融合。厄達替尼在表達FGFR的細胞系中具有抗腫瘤活性及抑制膀胱癌異種移植模型的增殖[2-3]。

2.2藥效學

2.2.1體內(nèi)外抑制酪氨酸激酶的活性 在體外時間分辨熒光試驗中，厄達替尼對FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4受體酪氨酸激酶的50%抑制濃度(IC50)分別為1.2，2.5，3.0和5.7 nmol·L-1，但對密切相關的血管內(nèi)皮生長因子受體-2(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR) 2激酶的活性較低，IC50為36.8 nmol·L-1。相似的模式也體現(xiàn)在對受體激酶的親和力，用質體掃描?測定平臺(Kinomescan?platform)測定厄達替尼對FGFR1、FGFR3、FGFR4和 FGFR2受體酪氨酸激酶的親和力，Kd分別為24，1.1，1.4和2.2 nmol·L-1，VEGFR- 2激酶的Kd為6.6 nmol·L-1。在表達FGFR族成員的BaF3細胞系中，厄達替尼對FGFR1，F(xiàn)GFR3 和FGFR4的IC50分別為22.1，13.2和25 nmol·L-1，此抑制活性在白細胞介素-3(IL-3)存在時并不存在，證實了厄達替尼的特異性。厄達替尼對BaF3細胞系表達VEGFR-2激酶活性很低，IC50為1160 nmol·L-1。用病灶性FGFR1基因擴增肺癌細胞系獲得的NCI-H1581細胞，再用FGF2配體激活下游信號，經(jīng)厄達替尼預處理后，使FGFR、成纖維細胞生長因子受體底物(pFRS2)、磷脂酶C γ 1 (pPLCγ1)和細胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK1/2)的磷酸化水平下降。在體內(nèi)，小鼠移植異種含有抑制腫瘤增長FGFR2擴增的人胃癌SNU-16細胞，抑制腫瘤增長與厄達替尼的劑量呈正相關，分別經(jīng)厄達替尼10和30 mg·kg-1治療后，腫瘤增長的抑制率分別為37.8% 和 59.4%。各種FGFR變更其他腫瘤模型，也得到類似的結果[2]。

2.2.2心臟電生理學 在一項納入187例癌癥患者進行開標、劑量遞增和擴展劑量的試驗中，厄達替尼對QTc間期的影響不大，僅>20 ms[2-3]。

2.2.3血清磷酸鹽 厄達替尼抑制FGFR可增加血清磷酸鹽濃度。在最初的療程中，每天服厄達替尼，連續(xù)服藥至最大推薦劑量，血清磷酸鹽的濃度可達到目標血清磷酸鹽的濃度為55～70 mg·L-1。厄達替尼的臨床試驗中，除非無其他選擇，若添加能增加血清磷酸鹽濃度的藥物，如磷酸鉀補充藥、維生素D補充藥、抗酸藥、含磷酸鹽的灌腸藥或瀉藥及已知含有磷酸鹽作為賦形劑的藥物。為控制磷酸鹽升高，允許服用磷酸鹽粘合藥。在初始劑量增加期前，應根據(jù)血清磷酸鹽水平，避免與可能改變血清磷酸鹽濃度的藥物聯(lián)用[2-3]。

2.3藥動學 口服厄達替尼8 mg，每天1次，達到穩(wěn)態(tài)的最高血漿濃度(Cmax)，血漿藥物濃度-時間曲線下面積(AUCtau)和血漿最低濃度(Cmin)均值與變異系數(shù)(coefficient of variation，CV)分別為1399 ng·mL-1(51%)、29 268 ng·h·mL-1(60%)和936 ng·mL-1(65%)。在厄達替尼0.5～12 mg (0.06～1.3倍最大批準推薦劑量的范圍內(nèi))，每天多次服藥和反復服藥，厄達替尼的藥物接觸量Cmax與AUC的增加與劑量呈正相關。每天服藥一次，2周后達到穩(wěn)態(tài)，蓄積比的均值為4倍[2-3]。

2.3.1吸收 達到藥物濃度峰值的時間(tmax)均值為2.5 h(2～6 h)，健康受試者進食高脂和高熱餐(3344～4180 J，1J=0.24 cal，約50%總熱量來自脂肪)時服藥，對藥動學參數(shù)的影響無臨床意義[2-3]。

2.3.2分布 患者服用厄達替尼的表觀分布容積均值為29 L。厄達替尼與蛋白的結合率為99.8%，主要與α1-酸性糖蛋白結合[2-3]。

2.3.3消除 患者服用厄達替尼的表觀總清除率(CL/F)均值為0.362 L·h-1，有效半衰期(t1/2)為59 h[2-3]。

2.3.4代謝 厄達替尼主要經(jīng)CYP2C9和CYP3A4酶代謝，CYP2C9和CYP3A4酶對厄達替尼總清除率的貢獻值分別為39%和 20%，原形藥是血漿中主要的相關藥物，循環(huán)中無代謝物[2-3]。

2.3.5排泄 單次口服帶放射性的厄達替尼，約69%放射性劑量從糞便回收，原形藥占19%；從尿回收19%放射性劑量，原形藥占13%[2-3]。

2.3.6特殊人群的藥動學 年齡21～88歲、性別、體質量36～132 kg，輕度腎損傷患者，經(jīng)調(diào)整飲食，腎小球濾過率估計值eGFR=60～89 mL·min·(1.73 m2)-1或中度腎損傷患者，eGFR=30～59 mL·min·(1.73 m2)-1及輕度肝損傷患者，總膽紅素≤正常值上限(Upper limit of normal，ULN)及AST >ULN或總膽紅素>1.0～1.5倍ULN及AST為任意值，對厄達替尼的藥動學參數(shù)無臨床意義的影響。尚不清楚嚴重腎損傷患者、需進行血透析的腎功能損傷患者及中度至嚴重肝損傷患者的厄達替尼藥動學參數(shù)[2-3]。

3 臨床試驗

3.1臨床試驗概況 開發(fā)公司計劃開展厄達替尼(JNJ-42756493)治療晚期尿路上皮癌的臨床試驗13項，累計納入1407病例，其中，Ⅰ期臨床5項，155例，Ⅰ/Ⅱ期臨床2項203例，Ⅱ期臨床5項，418例，Ⅲ期臨床1項，631例，在FDA批準上市之際，尚有一項Ⅱ期臨床試驗正在進行中，多項臨床試驗尚處在后期數(shù)據(jù)處理中，至2022年3月可完成全部臨床試驗研究。研發(fā)公司尚未公開報告臨床試驗的詳細數(shù)據(jù)，只在國際學術會議的報告、期刊及向FDA申請新藥上市的資料中多次論述部分少數(shù)臨床試驗部分數(shù)據(jù)[2-6]。

3.1.3臨床療效主要觀察指標 總生存期(overall survival，OS)，時限為大約3年。OS的定義為從輔助參與隨機化之日起至受試者出現(xiàn)死亡之時的時間間隔。如果參與者的存活或生命狀況未知，將對其在最后一次活動的日期進行審查[2-6]。

3.1.4臨床療效次要觀察指標 ①無疾病進展生存期(progression-free survival，PFS)，時限為隨機化之日起至首次報告疾病進展或完全應答(complete response，CR)后再復發(fā)及任何原因死亡的時間間隔，約3年。PFS的定義為從隨機化開始，延續(xù)至由研究者按照RECIST v1.1版判斷，首次出現(xiàn)疾病進展或完全應答(CR)再復發(fā)及任何原因死亡的時間間隔。而根據(jù)RECIST v1.1版疾病進展的定義為所有靶病灶直徑總和增加20%，直徑總和的絕對值至少增加5 mm。CR的定義為所有靶病變消失、非靶病變及腫瘤標志物恢復正常。②總應答率(overall response rate，ORR)，時限為大約3年。ORR的定義為由研究者判斷，受試者達到完全應答(CR)或部分應答(partial response，PR)的比例。PR的定義，根據(jù)RECIST v1.1版，以基線總直徑為基準，靶病灶總直徑至少減少30%。③根據(jù)癌癥治療功能評估標準-膀胱癌癥狀和功能項分量表(functional assessment of cancer therapy-bladder cancer，F(xiàn)ACT-Bl)評估患者報告健康狀況惡化的時間，時限為大約3年。FACT-Bl評估量表由36個核心項目構成，采用五點李克特氏(five-point Likert scale)計分法，即，身體健康、社會/家庭健康、情感健康、功能健康和膀胱癥狀等5個亞量表。回答量表的范圍從“完全沒有(得分=0)”到“非常多(得分=4)”以評估有意義的顯著癥狀惡化。④患者對嚴重程度的總體印象量表(patient-global impression of severit，PGIS)從基線的變化值，時限為大約3年。PGIS是關于受試者報告疾病嚴重程度的單一問題評分。受試者被問及“考慮到目前膀胱癌癥狀的各個方面”，按回答膀胱癌癥狀為無、輕度、中度、重度或非常嚴重進行評分。PGIS是一個錨定問題(anchor question)，通過評估疾病嚴重性以確定本研究有意義的變化程度。⑤歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)的視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)從基線的變化，時限為從基線至約3年的隨訪期，一根20 cm的垂直血管，VAS評分范圍從最差的想象健康(0分)到完美健康(100分)，得分越高表明健康狀況指數(shù)的改善。⑥歐洲五維健康效用量表從基線的變化值，時限為從基線至約3年的隨訪期。歐洲五維健康量表(EQ-5D-5L)是一個五維健康狀態(tài)分類量表，每個維度都采用3點有序量表進行評估，1=沒有問題，2=有些問題，3=極端問題。對五個EQ-5D維度的響應結果，用效用加權算法進行評分，得出EQ-5D健康狀態(tài)指數(shù)，得分在0～1，其中1.00表示“完全健康”，0表示死亡。⑦應答的持續(xù)時間(duration of response DOR)，時限為從首次記錄疾病進展的證據(jù)作為應答最初時間或受試者在研究期間已取得完全應答(CR)后又復發(fā)或死亡的持續(xù)時間，大約3年。DOR的定義為從首次記錄疾病進展的證據(jù)作為應答最初時間或受試者在研究期間已完全應答(CR)，所有靶病灶和非靶病灶全部消失，腫瘤標記物已正常后又復發(fā)或死亡的持續(xù)時間。⑧受試者發(fā)生不良事件(adverse events，AEs)的病例數(shù)，時限為大約3年。AE是指參與臨床研究的受試者是否有任何不適的醫(yī)療事件，而不一定與所研究的藥物有因果關系。⑨厄達替尼的口服清除率(CL/F)，時限為第一療程的第14天，第2療程的第1天，每個療程21 d ?？诜宄?CL/F)的定義為基于口服生物利用度的清除率。⑩從零時至T時間的血漿藥物濃度-時間曲線下的面積(AUC0-t)，時限為第一療程的第14天，第2療程的第1天，每個療程21 d[2-6]。

3.2臨床試驗一 研發(fā)公司公開報道的臨床試驗研究僅一項代號BLC2001，臨床試驗編號NCT02365597的Ⅱ期臨床試驗研究，為多中心、開標，單一給藥組評價厄達替尼薄膜包衣片治療成纖維增長因子受體(FGFR)突變，疾病局部進展或轉移性上皮細胞癌(mUC)的安全性和有效性。根據(jù)研發(fā)公司在美國臨床試驗網(wǎng)站登記的信息，此項Ⅱ期臨床試驗將納入239例mUC受試者，預計將于2019年6月21日完成，該公司為向FDA申請新藥上市(NDA)，將臨床試驗結果分期分批在國際學術會議論文摘要及期刊論文分別公布部分研究結果。為全面反映臨床試驗結果，根據(jù)資料來源的數(shù)據(jù)，分為期刊文獻報道的資料，簡稱A組(n=99)，患者起始劑量為口服厄達替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次，連續(xù)服藥14 d，根據(jù)患者的不良反應及血清磷酸鹽濃度<55 mg·L-1，口服厄達替尼薄膜包衣片的劑量提高至9 mg，每天1次，繼續(xù)服藥至疾病進展或不可接受的毒性反應。FDA批準上市的資料，簡稱為B組(n=87)，患者起始劑量為口服厄達替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次，在14～17 d 期間，血清磷酸鹽濃度<55 mg·L-1，口服厄達替尼薄膜包衣片的劑量提高至9 mg，每天1次，有41%患者繼續(xù)服藥至疾病進展或不可接受的毒性反應。兩組臨床試驗的數(shù)據(jù)是否有重復，無法考證[2-6]。為提供詳細的臨床試驗的信息，分別介紹如下。

3.2.1患者疾病基線特征 ①A組(n=99)，年齡中位數(shù)68(36～87)歲。ECOG體能狀態(tài)評分，0分為50例(50.5%)、1分為42例(42.4%)和2分為7例(7.1%)。疾病治療史，化療后進展或復發(fā)為87例(87.9%)，既往未經(jīng)化療為12例(12.1%)和免疫治療后進展或復發(fā)為22例(22.2%)。既往治療方案數(shù)為0，11例(11.1%)，一項為45例(45.5%)和≥2項為43例(43.4%)。癌細胞內(nèi)臟轉移為78例(78.8%)和未轉移為21例(21.2%)。肌酐清除率<60 mL·(min)-1為52例(52.5%)和≥60 mL·(min)-1為47例(47.5%)。②B組(n= 87)，年齡中位數(shù)67(36～87)歲。性別：女性為69例(79.3%)。ECOG體能狀態(tài)評分，0分或1分為80例(92.0%)。癌細胞內(nèi)臟轉移為57例(65.5%)。既往至少接受一種順鉑或卡鉑治療的患者84例(96.6%)，僅接受以順鉑為基礎的治療49例(56.3%)，僅接受以卡鉑為基礎的治療25例(28.7%)，同時接受順鉑及卡鉑治療的9例(10.3%)。既往接受含鉑制劑新輔助或輔助治療的患者出現(xiàn)疾病復發(fā)有3例(3.4%)，21例(24.1%)患者既往接受抗PD-L1/PD-1療法[2-6]。

3.2.2臨床療效評價主要觀察指標 ①A組(n=99)，由研究組進行評估，臨床試驗出現(xiàn)40例患者死亡作為初步統(tǒng)計分析的截止日期，患者中位隨訪生存期為11.0個月， IQR=(0.7，17.4)個月，一個月為一個療程，服厄達替尼薄膜包衣片的中位療程為5個療程，范圍(1～18)個療程?？倯鹇?ORR)為40例(40.4%)，95%CI=(31.3%，50.5%)；完全應答率(OR)為3例(3.0%)，部分應答率(PR)為37例(37.4%)。應答中位時間(DoR)為1.4個月。由獨立放射學評估的應答率(response per independent radiologic assessment)：ORR為34例(34.3%)，95%CI=(25.3%，44.4%)；OR為3例(3.0%)，部分應答率(PR)為31例(31.3%)。②B組(n= 87)，由盲法獨立審議委員會(blinded independent review committee，BIRC)評估，ORR為28例(32.2%)，95%CI=(22.4%，42.0%)，OR為2例(2.3%)，部分應答率(PR)為26例(29.9%)，應答中位時間(DoR)為5.4個月，95%CI=(4.2，6.9)個月[2-6]。

3.2.3臨床療效評價次要與其他觀察指標 ①A組(n=99)，病情穩(wěn)定為39 例(39.4%)，病情進展為18例(18.2%)，無法評估或未知為2例(2.0%)。根據(jù)既往治療的應答率，未經(jīng)化療為(n=12)，5例(41.7%)；化療后疾病進展或復發(fā)(n=87)為35例(40.2%)；免疫治療(n=22)，13例(59.1%)。根據(jù)既往治療方案數(shù)的應答率，未經(jīng)治療(n=11)為4例(36.4%)，95%CI=(8%，65%)；1組(n=45)為17例(37.8%)，95%CI=(24%，52%)；2組(n=29)，11例(37.9%)，95%CI=(20%，56%)；3組(n=10)，6例(60.0%)95%CI=(30%，90%)；≥4組(n=4)，2例(50%)，95%CI=(1%，99%)。根據(jù)有無內(nèi)臟轉移的應答率：有轉移(n=78)，30例(38. 5%)，95%CI=(28%，49%)；骨骼轉移(n=21)，10例(47.6%)，95%CI= (26%，69%)；肝臟轉移(n=20)，7例(35.0%)，95%CI=(14%，56%)；肺部轉移(n=57)，23例(40.4%)，95%CI=(28%，53%)；僅淋巴結轉移(n=12)，4例(33.3%)，95%CI=(7%，60%)；上呼吸道轉移(n=23)，10例(43.5%)，95%CI=(23%，64%)；下呼吸道轉移(n= 76)，30例(39.5%)，95%CI=(29%，51%)；無轉移病灶(n=21)，10例(47.6%)，95%CI= (26%，69%)。起始劑量為8 mg的應答率，(n=58)，20例(34.5%)，95%CI=(22%，47%)；劑量由8 mg遞增至9 mg的應答率，(n=41)，20例(48.8%)，95%CI=(34%，64%)?；蛲蛔兊膽鹇剩現(xiàn)GFR3突變(n=74)，36例(48.6%)，95%CI=(37%，60%)；FGFR2/3融合基因(n=25)，4例(16.0%)，95%CI=(2%，30%)。②B組，F(xiàn)GFR基因突變的應答率，由盲法獨立審議委員會(BIRC)評估：FGFR3點突變的應答率(n= 44)，ORR為26例(40.6%)，95%CI=(28.6，52.7)%；FGFR3融合基因(n= 18)，ORR為20例(11.1%)，95%CI=(0%，25.6%)；FGFR2融合基因(n=6)，ORR為0%[2-6]。

4 不良反應概況

研發(fā)公司公開報道的臨床試驗所發(fā)生的不良反應僅一項代號BLC2001，臨床試驗編號NCT02365597的Ⅱ期臨床試驗研究，為多中心、開標，單一給藥組評價厄達替尼薄膜包衣片治療成纖維增長因子受體(FGFR)突變，疾病局部進展或轉移性上皮細胞癌(mUC)的安全性和有效性。根據(jù)不同的信息來源，可評價的病例及不良反應發(fā)生率也有所差異，兩組臨床試驗的數(shù)據(jù)是否重復，無從考證。為提供詳細的臨床試驗的不良反應信息，分別介紹如下[2-6]。

4.1臨床試驗一 ①期刊文獻報道的不良反應，患者99例，按任何級、一級、二級和≥3不良反應順次列舉如下：高磷血癥分別為76例 (76.8%)、53例 (53.5%)、21例 (21.2%)和2例 (2.0%)?？谘诪?7例(55.6%)、21例(21.2%)、26例(26.3%)和10例(10.1%)。腹瀉為50例(50.5%)、31例(31.3%)、15例(15.2%)和4例(4.0%)?？诟蔀?5例(45.5%)、34例(34.3%)、11例(11.1%)和0%。食欲下降為38例(38.4%)、18例(18.2%)、20例(20.2%)和0%。味覺障礙為37例(37.4%)、23例(23，2%)、13例(13.1%)和1例(1.0%)。疲乏為32例(32.3%)、12例(12.1%)、18例(18.2%)和2例(2.0%)。皮膚干燥為32例(32.3%)、 24例(24.2%)、 8例(8.1%)和0%。脫發(fā)為29例(29.3%)、23例(23，2%)、6例(6，1%)和0%。便秘為28例(28.3%)、19例(19.2%)、8例(8.1%)和1例(1.0%)。手足綜合征為23例(23.2%)、6例 (6.1%)、12例(12.1%)和5例(5.1%)。貧血為20例(20%)、9例(9%)、7例(7%)和4例(4%)。衰弱為20例(20%)、2例(2%)、11例(11%)和7例(7%)。惡心為20例(20%)、13例(13%)、6例(6%)和1例(1%)。干眼癥為 19例(19%)、14例(14%)、4例(4%)和1例(1%)。甲亢為18例(18%)、6例(6%)、10例(10%)和2例(2%)。ALT升高為17例(17.2%) 13例(13%) 2例(2%)和2例(2%)。甲溝炎為17例(17.2%)、3例(3.0%)、11例(11.1%)和3例(3.0%)。視力模糊為17例(17.2%)、10例(10.1%)、7例(7.1%)和0%。指甲營養(yǎng)不良為16例(16.2%)、5例(5.1%)、5例(5.1%)和6例(6.1%)。尿路感染為16例(16.2%)、0%、11例(11.1%)和5例(5.1%)。 嘔吐為13例(13.1%)、10例(10.1%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。低鈉血癥為12例(12.1%)、1例(1，0%)、0%和11例(11.1%)。血尿為10例(10.1%)、7例(7.1%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。呼吸困難為8例(8.1%)、4例(4，0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。指甲疾病為8例(8.1%)、4例(4.0%)、1例(1.0%)和3例(3.0%)。急性腎損傷為6例(6.1%)、2例(2.0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。白內(nèi)障為6例(6.1%)、3例(3.0%)、1例(1.0%)和2例(2.0%)。結腸炎為5例(5.1%)、1例(1.0%)、2例(2.0%)和2例(2.0%)。身體健康普遍惡化為5例(5.1%)、0%、1例(1.0%)和4例(4.0%)。角膜炎為5例(5.1)%、0%、2例(2.0%)和3例(3.0%)。胃腸道疾病為78例89.7%和14例(16.1%)。口腔潰瘍?yōu)?例(4.0%)、2例(2.0%)、0%和2例(2 .0%)。γ-谷氨酰轉移酶(GGT)升高為3例(3.0%)、1例 (1.0%)、0%和2例(2.0%)。尿膿毒癥為3例(3.0%)、0%、0%和3例(3.0%)[2，4-6]。

②FDA批準上市的一般不良反應，患者87例，按≥10%的任何級別不良反應或≥5%的3～4級順次列舉如下：所有不良反應分別為87例(100.0%)和58例(66.7%)。胃腸道功能紊亂為80例(92.0%)和21例(24.1%)?？谘诪?9例(56.3%)和8例(9.2%)。腹瀉為41例(47.1%)和2例(2.3%)?？诟蔀?9例(44.8%)和0%。便秘為24例(27.6%)和1例(1.1%)。腹痛為20例(23.0%)和2例(2.3%)。惡心為18例(20.7%)和1例(1.1%)。嘔吐為11例(26.4%)和2例(2.3%)。代謝及營養(yǎng)失調(diào)為78例(89.7%)和14例(16.1%)。食欲下降為33例(37.9%)和0%。一般疾病調(diào)理為60例(69.0%)和11例(12.6%)。疲乏為47例(54.0%)和9例(10.3%)。發(fā)熱為12例(14.0%)和1例(1.1%)。皮膚及皮下疾病為65例(74.7%)和14例(16.1%)。甲亢為36例(41.4%)和9例(10.3%)。皮膚干燥為30例(34.5%)和0%。掌跖紅斑感覺不良綜合征為23例(26.4%)和5例(5.7%)。脫發(fā)為23例(26.4%)和0%。指甲變色為10例(11.5%)和0%。眼疾病為54例(62.1%)和10例(11.5%)。干眼癥為24例(27.6%)和5例(5.7%)。視力模糊為15例(17.2%)和0%。淚液增加為9例(10.3%)和0%。神經(jīng)系統(tǒng)疾病為50例(57.5%)和4例(4.6%)。味覺障礙為32例(36.8%)和1例(1.1%)。感染為49例(56.3%)和17例(19.5%)。甲溝炎為15例(17.2%)和3例(3.4%)。尿路感染為15例(17.2%)和5例(5.7%)。結膜炎為10例(11.5%)和0%。呼吸道，胸腔和縱隔疾病為35例(40.2%)和6例(6.9%)?？谘释礊?0例(11.5%)和1例(1.1%)。呼吸困難為9例(10.3%)和2例(2.3%)。腎與尿路疾病為33例(37.9%)和9例(10.3%)。血尿為10例(11.5%)和2例(2.3%)。肌肉骨骼和結締組織疾病為27例(31.0%)和0%。肌肉骨骼疼痛為17例(19.5%)和0%。關節(jié)痛為10例(11.5%)和0%。體檢異常為38例(43.7%)和4例(4.6%)。體質量下降為14例(16.1%)和0%[2-3]。

③ FDA批準上市的實驗室檢查異常，起始服藥劑量為厄達替尼薄膜包衣片8 mg，每天1次(n=86)，按≥ 10% 的所有級別生化指標異?；颉?% 3～4級生化指標異常順次列舉如下：血液學指標，血紅蛋白減少分別為30例(34.9%)和3例(3.5%)。血小板減少為16例(18.6%)和1例(1.2%)。白細胞減少為15例(17.4%)和0%。中性粒細胞減少為 9例(10.5%)和2例(2.3%)?；瘜W指標：磷酸鹽增加為65例(75.6%)和1例(1.2%)。肌酐增加為45例(52.3%)和4例(4.7%)。鈉鹽減少為34例(39.5%)和14例(16.3%)。ALT升高為35例(40.7%)和1例(1.2%)。堿性磷酸酶增加為35例(40.7%)和1例(1.2%)。白蛋白減少為32例(37.2%)和0%。AST升高為26例(30.2%)和0%。鎂離子減少為例(30.2%)和1例(1.2%)。磷酸減少為21例(24.4%)和8例(9.3%)。鈣離子增加為19例(22.1%)和3例(3.5%)。鉀離子增加為14例(16.3%)和 0%。空腹血糖增加為9例(10.5%)和0%[2-3]。

5 適應證

厄達替尼片適用于治療成人局部進展或轉移性，易受FGFR3或FGFR2基因突變影響的尿路上皮癌，既往至少經(jīng)一線含鉑化療藥，包括在12個月內(nèi)用新輔助或輔助含鉑化療藥。在治療期間或治療后疾病已發(fā)生進展。此適應證是根據(jù)Ⅱ期臨床試驗對腫瘤應答率而獲得加速批準。能否持續(xù)批準此適應證可能取決于驗證性試驗中臨床獲益的驗證和闡述[3]。

6 劑量與服法

6.1劑型與規(guī)格 Balversa?為厄達替尼速釋薄膜包衣片，有3種規(guī)格，每片分別含厄達替尼3，4或5 mg[3]。

6.2推薦劑量與用法[3]

6.2.1患者的選擇 接受厄達替尼薄膜包衣片治療的患者，必須是尿路上皮癌已局部進展或轉移，并經(jīng)FDA批準的檢測FGFR基因突變測試方法確定腫瘤組織樣品中存在易感的FGFR基因突變。FDA批準的檢測尿路上皮癌中FGFR基因突變的測試方法是可行的[3]。

6.2.2一般患者 推薦起始劑量為口服厄達替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg片劑，2片)，每天1次；根據(jù)血清磷酸鹽的濃度和患者在14～21 d的耐受性，劑量可增加至9 mg (3 mg 片劑，3片)，是否與食物一起吞服均可。任何時候服厄達替尼薄膜包衣片發(fā)生嘔吐，應在次日再服下一次劑量，繼續(xù)服藥至疾病進展或不能耐受毒性反應。若丟失一次劑量，應盡可能在同一天服藥，不可在同一天服用額外的藥片以彌補錯過的劑量，第2天再恢復厄達替尼薄膜包衣片的常規(guī)日劑量時間表。在開始服藥14～21 d 后，若血清磷酸鹽的濃度< 55 mg·L-1，無眼部疾病或發(fā)生≥2級不良反應，可將厄達替尼薄膜包衣片服藥劑量增加至9 mg，每天1次。每月監(jiān)測磷酸鹽水平，防止出現(xiàn)高磷血癥[3]。

6.2.3因不良反應調(diào)整劑量 ①起始推薦劑量為厄達替尼薄膜包衣片9 mg (3 mg×3片)；第一次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg×2片)；第二次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片6 mg(3 mg×2片)；第三次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片5 mg(5 mg×1片)；第四次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片4 mg(4 mg×1片)；第五次調(diào)整劑量，停止服藥。②起始推薦劑量為厄達替尼薄膜包衣片8 mg(4 mg×2片)；第一次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片6 mg(3 mg×2片)；第二次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片5 mg(5 mg×1片)；第三次調(diào)整劑量為厄達替尼薄膜包衣片4 mg(4 mg×1片)；第四次調(diào)整劑量，停止服藥[3]。

6.2.4因高磷血癥調(diào)整劑量 ①所有患者都應嚴格限制每天攝取磷酸鹽600～800 mg，若血清磷酸鹽>70 mg·L-1，可考慮加服口服磷酸鹽粘合藥，直至血清磷酸鹽恢復至<55 mg·L-1。②血清磷酸鹽為56～69 mg·L-1(1.8～2.3 mmol·L-1)，繼續(xù)按當前的厄達替尼劑量服藥。③血清磷酸鹽為70～90 mg·L-1(2.3～2.9 mmol·L-1)，暫停服厄達替尼薄膜包衣片，每周重新評估血清磷酸鹽，直至血清磷酸鹽恢復至<55 mg·L-1或基線，重新在同一級劑量繼續(xù)服厄達替尼薄膜包衣片，若持續(xù)1周以上的高磷血癥，應下調(diào)一級劑量繼續(xù)治療。④ 血清磷酸鹽為>90 mg·L-1(>2.9 mmol·L-1)，暫停服厄達替尼薄膜包衣片，每周重新評估血清磷酸鹽，直至血清磷酸鹽恢復至<55 mg·L-1或基線，在低一級劑量繼續(xù)服厄達替尼薄膜包衣片。⑤血清磷酸鹽為>100 mg·L-1(>3.2 mmol·L-1)或基線腎功能顯著改變或為3級，暫停服厄達替尼薄膜包衣片，每周重新評估血清磷酸鹽，直至血清磷酸鹽恢復至<55 mg·L-1或基線，下調(diào)2級劑量恢復治療[3]。

6.2.5因中央漿液性視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離調(diào)整劑量 ①不良反應一級，無癥狀，僅臨床或診斷觀察結果，暫停服藥，直至緩解，若在4周內(nèi)消除，可在低一級劑量恢復治療。若1個月無復發(fā)，考慮重新遞增劑量，如連續(xù)2次眼部檢查，未解決病情穩(wěn)定，在下調(diào)一級較低劑量恢復治療。②不良反應二級，視力≥20/40，或與基線相比視力下降3行以內(nèi)，暫停服藥，直至緩解，若在4周內(nèi)緩解，可在下調(diào)一級劑量恢復治療。③不良反應三級： 視力<20/40或與基線相比視力下降>3行，暫停服藥，直至緩解，暫停服藥，直至緩解，若在4周內(nèi)緩解，可在下調(diào)2級劑量恢復治療，如復發(fā)，永久終止服藥。④不良反應四級： 永久終止服藥[3]。

6.2.6因其他不良反應調(diào)整劑量 ①不良反應三級，暫停服藥，直至緩解至一級或基線，下調(diào)一級劑量恢復治療。②不良反應四級，永久終止服藥[3]。

7 用藥注意事項與警示[3]

7.1眼部疾病 厄達替尼薄膜包衣片可能引起眼部疾病，包括中央漿膜視網(wǎng)膜病變/視網(wǎng)膜色素上皮脫離(CSR/RPED)，導致視野缺損。經(jīng)厄達替尼薄膜包衣片治療的患者曾報告有25%患者罹患CSR/RPED，首次發(fā)病的中位時間為50 d。其中，中央視野三級CSR/RPED不良反應的患者有3%，13%的CSR/RPE患者在研究截止時可以消退。出現(xiàn)CSR/RPED不良反應，分別有9%和14%暫停服藥或減少服藥劑量，另有3%的患者永久終止服藥。有9%和14%的CSR/RPED患者引起干眼癥，需暫停服厄達替尼薄膜包衣片或減少服藥劑量。28%患者在服用厄達替尼薄膜包衣片治療過程中，發(fā)生3級不良反應有6%患者。所有患者均應根據(jù)需要，接受緩解眼部干眼癥的預防藥。接受厄達替尼薄膜包衣片治療的患者，前4個月和治療后3個月，每個月進行一次眼科檢查。任何時候出現(xiàn)視覺癥狀，應及時進行眼科檢查。眼科檢查應包括視力評估、裂隙燈檢查、眼底鏡檢查和光學相干斷層掃描。當發(fā)生CSR不良反應時，應暫停服藥，若在4周內(nèi)未緩解或出現(xiàn)4級嚴重不良反應，應永久終止服藥[3]。

7.2高磷血癥 厄達替尼薄膜包衣片的藥效學會影響磷酸鹽濃度升高，經(jīng)厄達替尼薄膜包衣片治療的患者，曾報告有76% 高磷血癥不良反應。出現(xiàn)任何級別高磷血癥的中位時間為開始服藥后20 d(8～116) d，其中，32%患者在服藥期間接受磷酸鹽粘合劑。應監(jiān)控高磷血癥，根據(jù)需藥指導調(diào)整服藥劑量[3]。

7.3胚胎-胎兒毒性 根據(jù)厄達替尼的作用機制和動物生殖毒性的研究，孕婦服用厄達替尼薄膜包衣片會引起胎兒損傷。在胚胎-胎兒毒性的研究中，孕大鼠在器官形成期喂飼厄達替尼≥4 mg·kg-1·d-1，按AUC估算，孕大鼠接觸<0.1%人用最大推薦劑量，會引起胚胎-胎兒死亡和畸形，主要血管和其他血管畸形、肢體畸形(趾骨畸形、缺失或長骨畸形)及多骨(椎骨、胸骨、肋骨)骨骼畸形發(fā)生率增加，胎兒體重下降。應忠告妊娠婦女及有生育潛力的婦女在服用厄達替尼薄膜包衣片治療期間及服末次劑量后1個月采用有效的避孕措施[3]。

7.4哺乳期婦女用藥 尚無數(shù)據(jù)表明厄達替尼存在于乳汁中或影響哺乳喂養(yǎng)嬰兒及對乳汁分泌的影響。厄達替尼對哺乳喂養(yǎng)嬰兒有潛在的嚴重不良反應，忠告在治療期間及服末次劑量后1個月不能哺乳喂養(yǎng)嬰兒[3]。

7.5兒科用藥 尚未對兒科患者評估厄達替尼薄膜包衣片的安全性和有效性。大鼠和犬為期4周和13周重復給藥的毒性研究表明，按AUC估算，接觸厄達替尼的藥物數(shù)量小于人用最大推薦劑量，大鼠和犬在多個骨骼出現(xiàn)軟骨樣發(fā)育不良、發(fā)育不全及牙齒畸形，包括牙齒異常和不規(guī)則凹陷。大鼠成牙的牙本質細胞變色和退化[3]。

7.6老年患者用藥 在厄達替尼薄膜包衣片臨床試驗中，有416例受試者，其中，≥65歲的患者187例(45.0%)，≥75歲50例(12.0%)，這些年齡患者與較年輕的患者比較，在安全性和有效性并無總體差別[3]。

8 知識產(chǎn)權狀態(tài)與國內(nèi)外研究進展

美國FDA給予研發(fā)公司厄達替尼薄膜包衣片排他性保護期至2024年4月12日期滿。研發(fā)公司申請2份品種與適應證美國專利US8895601和US9464071，均已授權，專利期分別于2031年5年22日和2031年4月28日期滿，相應的中國專利CN104725362 也已授權，專利期至2031年4月28日期滿，研發(fā)公司還申請一份厄達替尼有效成分衍生物的美國專利US9902714，也已授權，專利期至2035年3月26日期滿，相應中國專利CN106459010尚在實審中。西安楊森制藥有限公司于2017年11月17日向國家食品藥品監(jiān)督管理局提交申請進口3種規(guī)格的Erdafitinib速釋薄膜衣片治療尿路上皮癌的進口注冊證，于2018年4月27日獲準開展臨床試驗，該公司已在我國“藥物臨床試驗登記與信息公示平臺”公示擬開展的臨床試驗研究，編號為CTR20182097計劃在中國及世界各國285個臨床試驗中心進行一項國際多中心、隨機、盲法III期臨床試驗，擬招募630例既往經(jīng)一線治療后疾病已進展，且攜帶特定FGFR異常的晚期尿路上皮癌受試者評價Erdafitinib的療效，其中，有中國受試者42例。試驗正在進行中。筆者尚未查閱到國內(nèi)藥企仿制該品種的信息。