程 震 李旭涵

［作者單位］東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院國家腎臟疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心全軍腎臟病研究所(南京，210016)

中國是全球丙型肝炎病毒(HCV)感染人數(shù)最多的國家之一，2013年中國疾控中心發(fā)布數(shù)據(jù)，我國HCV感染率在0.43%～1.81%。HCV作為一種外來的抗原，持續(xù)激活B淋巴細(xì)胞可導(dǎo)致B細(xì)胞淋巴增殖性疾病，包括混合性冷球蛋白血癥(MC)和淋巴瘤。本文重點討論HCV相關(guān)MC血管炎的診療問題。

HCV相關(guān)MC

25%～30%的丙型肝炎患者存在MC，無癥狀MC無需治療。冷球蛋白導(dǎo)致的損傷被稱為冷球蛋白血癥性血管炎，這是一種以中小型血管內(nèi)循環(huán)免疫復(fù)合物沉積并激活補(bǔ)體引起的系統(tǒng)性血管炎。最常累及皮膚和腎，表現(xiàn)為紫癜、系統(tǒng)性脈管炎及腎小球腎炎，其他可有關(guān)節(jié)痛、淋巴結(jié)和肝脾腫大以及表現(xiàn)為末梢對稱的感覺運動多神經(jīng)炎的神經(jīng)系統(tǒng)損害。其中45%－68%的患者血類風(fēng)濕因子顯著升高，51%～76%的患者存在低補(bǔ)體血癥。對于以下情況需要警惕冷球蛋白血癥:如雷諾氏現(xiàn)象和網(wǎng)狀青斑，反復(fù)的皮膚缺血和潰瘍、紫癜，關(guān)節(jié)炎、關(guān)節(jié)痛、外周神經(jīng)病變，不能解釋的低補(bǔ)體血癥，特別是補(bǔ)體C4下降，不明原因的類風(fēng)濕因子活性升高，腫瘤或肝炎病毒感染病史等。丙型肝炎相關(guān)的腎損害最常見類型是膜增生腎小球腎炎，通常與MC相關(guān)。也可表現(xiàn)為膜性腎病、肝腎綜合征、藥物性腎損害等。其中以MC腎損害最為復(fù)雜，容易漏診誤診。全球改善腎臟病預(yù)后組織(KDIGO)指南建議，慢性丙型肝炎患者應(yīng)當(dāng)早期篩查肌酐清除率及尿液檢查?；颊呖沙霈F(xiàn)蛋白尿和血尿，組織病理學(xué)多表現(xiàn)為膜增生腎小球腎炎，腎小球系膜區(qū)和內(nèi)皮免疫復(fù)合物沉積，導(dǎo)致細(xì)胞過多，基膜增厚及“雙軌”。典型者可見小血管栓塞，可堵塞小動脈或者毛細(xì)血管袢，但并非所有的患者都出現(xiàn)典型的栓子樣改變，免疫熒光見多種免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積，電子顯微鏡下可以觀察到纖維和管狀結(jié)構(gòu)沉積于在腎小球系膜區(qū)、內(nèi)皮下和上皮側(cè)。

HCV相關(guān)MC的治療

HCV相關(guān)MC臨床表現(xiàn)差異很大，其中約三分之一者無任何癥狀，可暫不治療，也可僅接受抗病毒治療。對于僅存在皮膚損害的患者，建議抗病毒治療，視情況決定是否使用激素，避免長期的站立導(dǎo)致下肢靜脈壓增加，從而出現(xiàn)紫癜。骨關(guān)節(jié)痛者給予對癥支持治療。約四分之一患者出現(xiàn)內(nèi)臟器官受損，其中主要是MC相關(guān)腎損害，也可出現(xiàn)胃腸道、間質(zhì)性肺炎，此時需要抗病毒聯(lián)合B細(xì)胞靶向藥物(利妥昔單抗)和激素治療。合并蛋白尿者可給予ARB/ACEI降蛋白尿治療。7%～12%患者合并B細(xì)胞淋巴瘤，另有2%～5%的患者出現(xiàn)快速進(jìn)展性或者危及生命的MC血管炎，表現(xiàn)為急進(jìn)型腎炎、肺出血、心肌炎等，需要采用包括血漿置換、甲潑尼龍沖擊等在內(nèi)的緊急救治。2018年KDIGO指南指出:腎功能穩(wěn)定和(或)非腎病范圍蛋白尿的HCV相關(guān)腎小球疾病患者，建議使用直接抗病毒藥物(DAAs)初始治療(1C)?？共《局委煙o應(yīng)答的活動性HCV相關(guān)腎小球疾病患者建議行免疫抑制治療，特別是冷球蛋白血癥腎損害患者(1B)。推薦利妥昔單抗作為一線免疫抑制藥(1C)。

HCV抗病毒治療的進(jìn)展

1991年干擾素首先被應(yīng)用于丙型肝炎的治療，1998年干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療丙型肝炎獲得成功。聚乙二醇干擾素和利巴韋林聯(lián)合治療曾是慢性HCV感染的標(biāo)準(zhǔn)療法，但目前已被DAAs的方案取代。

對于eGFR＞30 ml/(min·1.73m2)的 CKD患者，已有安全有效不含干擾素的DAAs方案。吉利德公司于2016年推出的索非布韋(Sofosbuvir，SOF)400 mg+維帕他韋 (Velpasvir，VEL)100 mg(SOF/VEL)復(fù)合制劑是世界首個全口服、泛基因型、單一片劑的DAA，又被稱為吉三代。治療12周后持久病毒應(yīng)答率(sustained virological response，SVR)＞90%。該藥療效強(qiáng)、不良反應(yīng)小，無需檢測基因型，療程短，因此一經(jīng)推出便迅速占領(lǐng)市場，成為最暢銷的丙型肝炎特效藥。2018年5月國家藥品監(jiān)督管理局(SFDA)已批準(zhǔn)該藥進(jìn)入中國市場。由于SOF主要經(jīng)過腎臟排泄，因此在腎功能不全的患者中使用該藥需要慎重，GFR＜30 ml/(min·1.73m2)的患者使用SOF尚未獲得批準(zhǔn)。當(dāng)需要使用利巴韋林治療時，應(yīng)根據(jù)eGFR來減少劑量。

DAAs治療HCV相關(guān)MC的資料較少，我們今年在《中華腎臟病雜志》報道一例79歲HCV相關(guān)MC女性患者，腎功能不全，腎活檢表現(xiàn)為MPGN，患者拒絕激素和免疫抑制劑治療，僅接受DAAs(索非布韋和達(dá)卡他韋)治療，隨訪3年，HCV被清除，腎功能和尿檢明顯改善。這提示對于部分患者，可以先給予DAAs，視情況決定是否加用免疫抑制劑。

等待腎移植的受者應(yīng)該盡早抗病毒治療，因為移植以后免疫抑制劑的使用可加快肝臟疾病進(jìn)展。對于需要腎移植的HCV感染者，最好在移植前先接受抗病毒治療。晚期肝纖維化的HCV感染者若尚未接受過治療，也不應(yīng)禁止腎移植?；颊呖稍谝浦埠蠼邮蹹AAs抗病毒治療，但某些藥物與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑具有藥物相互作用，需注意監(jiān)測和調(diào)整鈣調(diào)磷酸酶抑制劑血藥濃度。

小結(jié):HCV感染是MC的重要病因，MC患者可以無癥狀，當(dāng)導(dǎo)致?lián)p傷時被稱為MC血管炎，表現(xiàn)為紫癜、關(guān)節(jié)炎、腎損害、雷諾氏現(xiàn)象和外周神經(jīng)病變，實驗室檢查示低補(bǔ)體血癥和類風(fēng)濕因子活性升高。腎活檢多表現(xiàn)為膜增生性腎小球腎炎。確診需要行冷球蛋白檢測，治療上推薦臟器功能受損的患者接受DAAs抗病毒聯(lián)合CD20單克隆抗體和激素治療。