陳曉農(nóng) 王朝暉

［作者單位］上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科(上海，200025)(陳曉農(nóng);上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院腎內(nèi)科主任，主任醫(yī)師、碩士生導(dǎo)師。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)常委、中國(guó)醫(yī)院管理協(xié)會(huì)血液凈化管理分會(huì)常委、中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)血液凈化專業(yè)委員會(huì)副主任委員等)

慢性腎臟病(CKD)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，期間可有很多合并癥，如乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)感染，兩者有很多相似之處，如都通過(guò)血液、體液、母嬰和性傳播，病程呈現(xiàn)慢性過(guò)程，最后可導(dǎo)致肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。根據(jù)《2015年慢性乙型肝炎防治指南》，我國(guó)HBV表面抗原在人群中的攜帶率為7.18%，是全球高流行區(qū)，上海瑞金醫(yī)院腎臟科數(shù)據(jù)顯示CKD各期患者HBV感染率和普通人群差異不大。而據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計(jì)，全球HCV感染率約為2.8%，2015年中國(guó)丙型肝炎防治指南指出，我國(guó)抗HCV陽(yáng)性率為0.43%，是HCV低流行區(qū)。我科未發(fā)表的數(shù)據(jù)顯示，在連續(xù)兩年腎活檢患者中，抗HCV陽(yáng)性率為0.33%，HCV RNA陽(yáng)性率為0.27%，低于全國(guó)感染率;但在上海瑞金醫(yī)院腎臟科維持性血透患者中，抗HCV陽(yáng)性率2000年為52%，2010年為11.3%，在2016年我們聯(lián)合上海第九人民醫(yī)院北院的調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，兩家血透中心維持性血透患者446例中抗HCV陽(yáng)性患者43例(9.6%)，HCV RNA陽(yáng)性患者31人(7.0%)，以上數(shù)據(jù)顯示雖然在維持性血液透析患者中HCV感染率呈逐漸下降趨勢(shì)，但仍然遠(yuǎn)高于普通人群，血液透析患者是幾種比較特殊的HCV高感染人群之一，也是亟需治療的患者群。

HCV基因分型

HCV屬于黃病毒科肝炎病毒屬，其基因組為單股正鏈RNA，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)HCV存在不同的基因型，不同的基因型有著各異的治療方案。丙型肝炎防治指南提示HCV 1b(GT1b)和2a(GT2a)基因型在我國(guó)較為常見，其中以1b型為主(56.8%)，其次為 2 型(24．1%)和 3 型(9.1%)，未發(fā)現(xiàn)基因4型和5型，6型相對(duì)較少(6.3%);而上述兩家醫(yī)院檢測(cè)的30例HCV RNA陽(yáng)性患者中1b型27例(90.0%)，2a型3例(10.0%)，1b型占主導(dǎo)地位，HCV基因分型對(duì)尿毒癥血透患者合并丙型肝炎的精準(zhǔn)治療有很大參考價(jià)值。

慢性腎臟病合并丙型肝炎的治療

丙型肝炎的治療大致經(jīng)過(guò)三個(gè)階段。第一階段是上世紀(jì)九十年代前，以對(duì)癥為主的保肝治療，降低轉(zhuǎn)氨酶、清除黃疸是主要目標(biāo)，但其療效欠佳，既不能保證短期內(nèi)肝功能恢復(fù)正常和停藥后不再?gòu)?fù)發(fā)，也不能清除病毒減少長(zhǎng)期并發(fā)癥。第二階段是2000年前后開始運(yùn)用的普通干擾素聯(lián)合利巴韋林治療慢性腎臟病(包括非透析和透析患者)合并丙型肝炎，后逐漸轉(zhuǎn)為聚乙二醇干擾素(長(zhǎng)效干擾素)聯(lián)合利巴韋林治療，療程希望達(dá)到48周，但在我科10例患者中僅有4例完成全部療程，治愈率為50%，不能完成全部療程的主要原因是患者出現(xiàn)非常嚴(yán)重的不良反應(yīng)，如高熱和嚴(yán)重的流感癥狀等，而療效的差強(qiáng)人意也使患者治療信心不足，鑒于以上情況我們通常推薦年輕、預(yù)計(jì)壽命較長(zhǎng)、一般情況較好或準(zhǔn)備腎移植的患者進(jìn)行治療，第二階段到2015年前后逐漸停用干擾素。

丙型肝炎治療的第三階段始于2011年，針對(duì)HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑的出現(xiàn)使得丙型肝炎的治療發(fā)生了革命性變化，小分子直接抗病毒藥物(direct-acting antiviral agents，DAAs)是里程碑式的發(fā)明，其聯(lián)合干擾素+利巴韋林的方案使療效得到極大提高;2014年，全口服DAAs療法治愈率已達(dá)95%以上，且不需要聯(lián)合副作用較大的干擾素，包括吉利德公司 SOF/LDV，SOF/VEL，SOF/VEL/VOX和艾伯維公司的3D/GP方案等，均已達(dá)到非常好的療效，病毒基因分型和DAAs療法使丙型肝炎進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代。2015年起，上述兩家醫(yī)院6例維持性血透合并丙型肝炎患者自行購(gòu)買和服用海外DAAs藥物，HCV基因型為5例GT1b和1例GT2a，治療方案為基于索菲布韋(SOF)的不同抗病毒方案，療程均為12周，均無(wú)明顯不良反應(yīng)，在治療結(jié)束時(shí)病毒都轉(zhuǎn)陰，治療結(jié)束后平均隨訪15月，目前6例患者HCV RNA仍為陰性。需要指出的是，雖然基于SOF的治療方案在目前維持性血透患者中使用較多，但因其約80%經(jīng)由腎臟排泄，目前認(rèn)為SOF在血液透析患者中的使用可能導(dǎo)致某些不良反應(yīng)，使用仍存在一定爭(zhēng)議，需要進(jìn)一步研究闡明。2018年初，我們采用國(guó)內(nèi)獲準(zhǔn)上市的艾伯維公司3D方案治療1例維持性血液透析合并丙型肝炎GT1b患者，經(jīng)12周治療后HCV RNA轉(zhuǎn)陰，期間患者無(wú)明顯不良反應(yīng)，隨訪六月仍持續(xù)陰性。

結(jié)合我們的經(jīng)驗(yàn)，我們認(rèn)為在CKD合并丙型肝炎患者的治療中，需要與感染科通力合作，充分參考2018年美國(guó)肝病協(xié)會(huì)、歐洲肝病協(xié)會(huì)和KDIGO最新指南，制定針對(duì)性的丙型肝炎治療方案。對(duì)于GFR＞30 ml/(min·1.73m2)(CKD 1～3期)的患者，可以執(zhí)行已經(jīng)批準(zhǔn)的DAAs治療方案;對(duì)于GFR＜30 ml/(min·1.73m2)(CKD 4～5 期)患者，針對(duì) GT1b型可以采用奧比帕利+達(dá)塞布韋12周(3D方案)、格拉瑞韋+艾爾巴韋12周或格卡瑞韋+哌侖他韋8～12周等，針對(duì)GT2a型可以采用格卡瑞韋+哌侖他韋8～12周等方案治療。

丙型肝炎治療后血液透析患者的管理

經(jīng)過(guò)DAAs治療后，HCV RNA轉(zhuǎn)陰的患者，由于抗HCV仍然陽(yáng)性，我們以往的安排是在隔離區(qū)，對(duì)于抗HCV陽(yáng)性伴HCV RNA陽(yáng)性和抗HCV陽(yáng)性伴HCV RNA陰性以不同的血液透析機(jī)進(jìn)行分機(jī)透析治療。2018-11-13國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)頒發(fā)文件指出，經(jīng)抗病毒治療后HCV RNA首次轉(zhuǎn)陰起6個(gè)月內(nèi)，在隔離區(qū)固定透析機(jī)位第一個(gè)進(jìn)行透析治療;在HCV RNA持續(xù)轉(zhuǎn)陰6個(gè)月以上時(shí)，在非隔離區(qū)固定透析機(jī)位進(jìn)行透析治療，每6月檢查HCV RNA。

總之，雖然我國(guó)是HCV感染低流行區(qū)，但在維持性血液透析患者中HCV感染率相對(duì)較高，HCV GT1b和GT2a基因型是中國(guó)HCV主要基因型。以往的對(duì)癥治療療效差，而以干擾素為基礎(chǔ)的治療由于副作用大不能廣泛開展。DAAs由于口服方便、療程較短、治愈率高和副作用少得以在短時(shí)間內(nèi)廣泛使用，HCV基因分型和DAAs療法使丙型肝炎進(jìn)入精準(zhǔn)治療時(shí)代，治療方案的制定需要參考最新指南并與感染科通力合作，治療有效HCV RNA轉(zhuǎn)陰后血透患者的分區(qū)分機(jī)需要按最新規(guī)定執(zhí)行。