蘇麗雅·艾山江 葉力夏提·阿德力別克 桑曉紅 米娜娃爾·玉努斯 李 靜

抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)相關(guān)性血管炎(AAV)是累及全身小血管導(dǎo)致多臟器損傷的自身免疫性疾病，其腎損傷主要的臨床表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、水鈉潴留(高血壓)和腎功能損害等，疾病進(jìn)展迅速，短時(shí)間內(nèi)可致不可逆性腎功能衰竭，預(yù)后極差。AAV的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全明確，可能與遺傳、感染、環(huán)境因素、細(xì)胞免疫等有關(guān)。近幾年，補(bǔ)體在AAV中的發(fā)病作用成為最新研究熱點(diǎn)，已有研究證實(shí)，血清補(bǔ)體C3的降低與AAV的預(yù)后不佳相關(guān)［1-2］。本研究回顧性分析AAV患者的臨床特征及預(yù)后，探討補(bǔ)體C3在AAV腎臟損害的發(fā)病、診治及評(píng)估預(yù)后中的作用。

對(duì)象和方法

研究對(duì)象 2010年01月～2018年01月于新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院確診為AAV初治患者共304例，其中臨床資料完整的200例患者納入本研究，均符合以下條件:(1)符合 Chapill Hill會(huì)議2012年公布的最新血管炎分類診斷及命名共識(shí)［3］;(2)所有患者均行血清ANCA和補(bǔ)體C3檢測(cè)，且ANCA陽(yáng)性;(3)所有患者均有腎損害的表現(xiàn)，如血尿、蛋白尿、水鈉潴留、血清肌酐(SCr)升高等;(4)在院病歷完整，住院時(shí)間＞24h的首診及初治者。

排除標(biāo)準(zhǔn):(1)繼發(fā)性血管炎患者，如繼發(fā)于感染、結(jié)締組織病、藥物、腫瘤等;(2)合并自身免疫性疾病的患者，如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征等;(3)臨床病歷資料不完整的患者。

相關(guān)資料收集

一般資料 收集患者的年齡、性別、臨床癥狀、治療方案及隨訪資料。

實(shí)驗(yàn)室資料 首次就診時(shí)的ANCA滴度及類型、SCr、24h尿蛋白定量、血清白蛋白、血紅蛋白、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、血小板、補(bǔ)體水平、紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白等，并估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)，評(píng)估伯明翰血管炎活動(dòng)性評(píng)分(BVAS)［4］。

治療方法 治療方案包括常規(guī)治療及強(qiáng)化治療。(1)常規(guī)治療:口服糖皮質(zhì)激素(潑尼松/甲潑尼龍)+靜脈注射環(huán)磷酰胺(CTX)，口服潑尼松初始量按照0.6～1 mg/(kg·d)的標(biāo)準(zhǔn)，4～6周后逐漸減量，12周后減量至10 mg/d維持。CTX劑量為0.4 g/次 (根據(jù)WBC調(diào)整劑量)，2次/月，使用6～8月達(dá)累積量后可改為嗎替麥考酚酯(MMF)0.5 g/d，口服維持。(2)強(qiáng)化治療:靜脈滴注甲潑尼龍沖擊+口服潑尼松+靜脈滴注環(huán)磷酰胺，先予以靜點(diǎn)甲潑尼龍0.5～1 g/d，3d為一個(gè)療程，應(yīng)按個(gè)體化方案使用1～3個(gè)療程，之后口服潑尼松片［0.6～1 mg/(kg·d)+靜脈滴注環(huán)磷酰胺治療(0.4 g/次，2次/月)］。根據(jù)指南，以下患者使用血漿置換療法:SCr迅速升高者或在起病時(shí)需要透析的重癥急性腎衰竭患者;彌漫性肺泡出血者。

患者分組及相關(guān)定義 以我院檢驗(yàn)科血清補(bǔ)體C3檢測(cè)值的正常范圍下限值為分界點(diǎn)，將200例患者分為低C3組(C3＜0.79 g/L，n=85)、正常 C3組(C3≥0.79 g/L，n=115)。再將200例患者按結(jié)局發(fā)生與否分為終點(diǎn)事件組(n=75)與非終點(diǎn)事件組(n=125)。

通過(guò)電話隨訪，或因復(fù)查再入院時(shí)的資料視為隨訪資料，隨訪起點(diǎn)為患者就診時(shí)間，隨訪終點(diǎn)為2018年01月31日或發(fā)生終點(diǎn)事件。

終點(diǎn)事件 定義為患者死亡或ESRD。ESRD定義為eGFR＜15 ml/(min·1.73m2)或進(jìn)入維持性透析(透析時(shí)間≥3個(gè)月)。

統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用《SPSS 22.0》軟件統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，正態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用兩獨(dú)立樣本的t檢驗(yàn)，總體分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示;偏態(tài)分布的計(jì)量資料比較采用Wilcoxon符號(hào)秩和檢驗(yàn)，以中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示。計(jì)數(shù)資料采用Χ2檢驗(yàn)，對(duì)兩組進(jìn)行率及構(gòu)成比的比較。采用Kaplan-Meier法完成生存分析，對(duì)數(shù)秩檢驗(yàn)來(lái)比較低C3組與正常C3組的生存率。以單因素分析中有意義的變量納入多因素COX分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一般資料 200例患者中男性82例、女性118例，平均年齡60歲，MPO陽(yáng)性155例(77.5%)，PR3陽(yáng)性45例(22.5%)。75例患者發(fā)生終點(diǎn)事件。

不同C3水平的AAV患者的比較

臨床特征 低 C3組 SCr、24h尿蛋白定量、BVAS評(píng)分均高于正常C3組(P＜0.05);低C3組血紅蛋白、血小板計(jì)數(shù)、eGFR、C4、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率均低于正常C3組(P＜0.05);兩組患者年齡、性別、ANCA類型及滴度、WBC、白蛋白水平均無(wú)顯著差異(表1)。

表1 兩組患者人口學(xué)及血清學(xué)特點(diǎn)的比較

系統(tǒng)受累情況 兩組腎臟受累表現(xiàn)(蛋白尿、SCr升高)的比較有顯著性(P＜0.05);兩組患者非特異性臨床表現(xiàn)及其他系統(tǒng)受累發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

治療方案 低C3組強(qiáng)化治療、腎臟替代治療及血漿置換療法使用率高于正常C3組(P＜0.05);兩組單用激素、激素聯(lián)合CTX治療的比例無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表3)。

預(yù)后 兩組共75例發(fā)生終點(diǎn)事件，低C3組為45例，其中死亡13例(10例因腎功能衰竭導(dǎo)致多臟器功能衰竭死亡，3例因AAV侵犯肺部死亡);正常C3組為30例，其中死亡7例(腎衰竭患者2例，肺泡出血1例，肺部感染3例，主動(dòng)脈夾層1例)。生存曲線顯示，正常C3組患者累計(jì)腎臟存活率顯著高于低 C3組(Log-rank=14.131，P＜0.001)(圖 1)。

表2 兩組患者臨床表現(xiàn)的比較

表3 兩組治療方案的比較

終點(diǎn)事件組和非終點(diǎn)事件組AAV患者的比較

基線實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 終點(diǎn)組患者年齡、24h尿蛋白定量、SCr水平均高于非終點(diǎn)組(P＜0.05)，兩組性別ANCA類型比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，終點(diǎn)組血紅蛋白水平、血小板數(shù)、補(bǔ)體C3水平、eGFR值均低于非終點(diǎn)組(P＜0.05)(表4)。

圖1 兩組腎臟存活率的比較

AAV患者預(yù)后影響的多因素COX分析

單因素分析后，將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素COX分析，結(jié)果顯示，年齡和SCr水平升高及24h尿蛋白定量為AAV患者預(yù)后影響的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P＜0.05)(表 5)。

表4 終點(diǎn)組和非終點(diǎn)組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的比較

表5 影響患者預(yù)后的COX回歸分析

討 論

AAV可累及全身多個(gè)臟器，多以腎臟表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，常表現(xiàn)為蛋白尿、血尿和SCr升高，因腎臟有特殊的血管分布及血流較豐富，成為各種類型的小血管炎最易侵犯的器官。

補(bǔ)體系統(tǒng)有三種激活途徑，補(bǔ)體通過(guò)旁路途徑激活從而實(shí)現(xiàn)AAV的腎臟損傷，而一旦旁路途徑被激活，就會(huì)自我維持，并作為炎癥的放大回路，加重AAV 病變部位的炎癥［5］。相關(guān)研究證實(shí)［5－6］，補(bǔ)體在AAV的發(fā)病機(jī)制中至關(guān)重要。C3、C5是補(bǔ)體激活途徑的匯聚點(diǎn)，各途徑都可導(dǎo)致C3轉(zhuǎn)化為C3a和C3b。C3b又可活化 C5轉(zhuǎn)化酶，將 C5裂解成C5a和 C5b，并形成膜攻擊復(fù)合體(MAC)C5b-9。中性粒細(xì)胞在刺激因子(C5a等)的作用下被激活，并發(fā)生脫顆粒和呼吸爆發(fā)，中性粒細(xì)胞脫顆粒后的產(chǎn)物MPO和PR3黏附在血管內(nèi)皮細(xì)胞，PR3的攝入加快內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，MPO的攝入雖不影響內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，但可致內(nèi)皮細(xì)胞釋放氧自由基從而損傷血管內(nèi)皮［7］，導(dǎo)致AAV的發(fā)生，以上機(jī)制可能是AAV出現(xiàn)廣泛多器官損傷的原因之一。

相關(guān)研究得出，AAV患者腎組織中可伴C3沉積［8］，補(bǔ)體 C3的沉積與患者腎功能下降呈正相關(guān)［9］，Villacorta等［10］研究指出補(bǔ)體 C3 降低是 AAV患者預(yù)后影響的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，越來(lái)越多的研究亦證明血清補(bǔ)體 C3降低的患者預(yù)后差［11－12］，而補(bǔ)體的降低則是與補(bǔ)體異?；罨瘜?dǎo)致大量消耗C3有關(guān)。本文回顧性分析200例AAV患者，C3降低的患者初診時(shí)SCr水平高，約35%的患者就診時(shí)即需行血液透析治療，表明低C3組患者腎功能損傷更重，考慮C3大量消耗后免疫復(fù)合物清除作用減弱、加重腎臟損害有關(guān)，初步可通過(guò)監(jiān)測(cè)補(bǔ)體C3評(píng)估病情預(yù)后。低C3組患者血紅蛋白水平低于正常C3組，可能因低C3組患者腎臟受損更重，腎損傷導(dǎo)致促紅細(xì)胞生成素的減少，同時(shí)疾病本身及高SCr水平均影響患者消化系統(tǒng)，導(dǎo)致患者納差、攝入營(yíng)養(yǎng)不足有關(guān)。

值得注意的是，低C3組患者C反應(yīng)蛋白和紅細(xì)胞沉降率值較低，結(jié)果與 Augusto［12］、謝麗嬌［13］等報(bào)道相一致，考慮與補(bǔ)體旁路途徑激活有關(guān)，其發(fā)生機(jī)制及臨床意義仍待進(jìn)一步研究。

比較兩組治療方案發(fā)現(xiàn)，低C3組患者治療強(qiáng)度明顯強(qiáng)于正常C3組，而生存分析提示低C3組患者的累計(jì)腎臟存活率明顯低于正常C3組患者，腎臟預(yù)后基本可直接反應(yīng)AAV患者的預(yù)后，表明低C3組患者預(yù)后及療效差，可能與腎損害重、腎小球硬化后免疫抑制治療效果欠佳有關(guān)，主要死因是腎功能衰竭導(dǎo)致的多臟器功能衰竭，提示低補(bǔ)體患者早期個(gè)體化治療的重要性。多因素COX分析后得出年齡、SCr水平、24h尿蛋白定量的增高是影響AAV患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，故臨床醫(yī)師應(yīng)在診治過(guò)程中及早高度關(guān)注高危患者，做到早期診治，對(duì)高?；颊卟扇》e極有效措施，盡早延緩腎臟功能惡化進(jìn)展，從而改善預(yù)后。

總之，本研究從臨床角度分析了補(bǔ)體C3水平與AAV腎臟表現(xiàn)和預(yù)后的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)伴C3補(bǔ)體下降的AAV患者腎臟受累更嚴(yán)重，療效及預(yù)后更差，提示應(yīng)更重視伴低補(bǔ)體血癥的AAV患者。本文屬小樣本單中心回顧性研究，多數(shù)患者未行腎活檢明確腎臟損害的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，缺少前瞻性研究方案規(guī)范患者的治療，其結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。