糖尿病是一種因胰島素分泌不足而引發(fā)慢性血糖增高的代謝性疾病，老年人為主要患病人群。骨質(zhì)疏松也是老年人?；技膊?，亦是糖尿病慢性并發(fā)癥之一，隨著社會(huì)老年化的加劇，糖尿病合并骨質(zhì)疏松的患病率明顯增加[1]?；疾〕跗?，病人臨床癥狀不明顯，大多病人骨折之后才確診，嚴(yán)重影響病人的生存質(zhì)量，同時(shí)給家庭及社會(huì)帶來負(fù)擔(dān)[2]。近年來研究顯示，唑來膦酸治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松療效較好[3]。為探究更有效的治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的用藥方案，本研究選取保定市第二醫(yī)院近2年內(nèi)分泌科收治的192例老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松病人，分別采用胰島素聯(lián)合唑來膦酸和伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸治療，探究不同用藥方式的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年1月至2017年1月于保定市第二醫(yī)院內(nèi)分泌科確診并接受治療的老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松病人192例，隨機(jī)分成對(duì)照組和觀察組，每組各96例。其中對(duì)照組男44例，女52例，年齡60～82 歲，平均（68.13±8.24）歲，空腹血糖（FPG）：（8.61±1.32）mmol／L，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）：23.14±3.12；觀察組男46例，女50例，年齡61～81歲，平均（67.57±9.08）歲，F(xiàn)PG：（8.52±1.43）mmol／L，BMI：24.23±4.05。 2組病人性別、年齡、FPG、BMI等臨床資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松診斷標(biāo)準(zhǔn)[4-5]；（2）年齡≥60 歲；（3）對(duì)胰島素、唑來膦酸無過敏反應(yīng)；（4）臨床資料齊全；（5）自愿參與本次研究，且簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）肝、腎等重要器官功能障礙；（2）合并甲狀腺疾??；（3）合并惡性骨腫瘤且發(fā)生轉(zhuǎn)移；（4）有精神性疾病或病史；（5）3個(gè)月內(nèi)服用糖皮質(zhì)激素或抗癲癇藥物。

1.3 研究方法

1.3.1 對(duì)照組：病人入組后1個(gè)月內(nèi)靜脈滴注唑來膦酸注射液（正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041346），4 mg／次，1 次／年，用 100 mL 0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋，滴注時(shí)間≥15 min；口服伏格列波糖片（天津武田藥品有限公司，國藥準(zhǔn)字H20010308），0.2 mg／次，3 次／d，連續(xù)治療2 個(gè)月。

1.3.2 觀察組：病人入組后1個(gè)月內(nèi)靜脈注射唑來膦酸注射液（用法用量同對(duì)照組）；皮下注射門冬胰島素注射液（丹麥諾和諾德公司，國藥準(zhǔn)字J20150072），根據(jù)病人血糖及胰島素水平，個(gè)性化調(diào)整門冬胰島素注射劑量，連續(xù)治療2個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo) （1）血糖及骨相關(guān)指標(biāo)：治療前及治療后2個(gè)月次日清晨6：00～8：00取病人空腹靜脈血，采用AU680全自動(dòng)生化分析儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測(cè) FPG、血磷（P）、血鈣（Ca），采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測(cè)定血清中骨特異性堿性磷酸酶（BAP）、骨鈣素 （BGP）、抗酒石酸酸性磷酸酶-5b（TRAP-5b）及Ⅰ型膠原 C 末端肽（s-CTX），ELISA 試劑盒均由深圳欣博盛生物科技有限公司提供。（2）骨密度（bone mineral density，BMD）：采用 AKDX 雙能量X射線骨密度儀（深圳市艾克瑞電氣有限公司）測(cè)量病人治療前后股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎 L2～L4的BMD。（3）疼痛視覺模擬評(píng)分（VAS評(píng)分）：病人治療前及治療后2個(gè)月進(jìn)行VAS評(píng)分，0分，無疼痛感；1～3分，輕微疼痛感；4～6分，明顯疼痛且影響睡眠；7～10分，劇烈疼痛感。（4）慢性微血管并發(fā)癥判斷標(biāo)準(zhǔn)：視網(wǎng)膜病變或眼底檢查顯示Ⅱ級(jí)及以上病變；神經(jīng)病變：病人對(duì)稱性感覺出現(xiàn)障礙，膝跳反射遲緩或消失，肌電圖異常，并排除其他因素導(dǎo)致的神經(jīng)性病變；腎臟病變：尿白蛋白排泄率＞30 mg／d為異常。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以百分（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 血糖及骨相關(guān)指標(biāo)水平比較 治療前，2組病人血 FPG、P、Ca、BAP、BGP、TRAP-5b、s-CTX 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，對(duì)照組病人僅P、Ca水平顯著高于治療前（P＜0.05），其他指標(biāo)無明顯變化（P＞0.05），而觀察組除 Ca、BAP外，其余各指標(biāo)均顯著優(yōu)于治療前及對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表1。

2.2 2組BMD比較 2組病人治療前股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎L2～L4的BMD比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療后，2組病人不同部位的BMD均明顯高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組不同部位的BMD均顯著高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表2。

表1 2組治療前后血糖及骨相關(guān)指標(biāo)比較（±s，n＝96）

表1 2組治療前后血糖及骨相關(guān)指標(biāo)比較（±s，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

對(duì)照組觀察組項(xiàng)目治療前 治療后 治療前 治療后FPG（mmol／L） 8.61±1.32 7.12±0.97 8.52±1.43 6.34±0.73?△P （mmol／L） 1.41±0.32 1.62±0.41? 1.39±0.36 1.75±0.42?△Ca （mmol／L） 2.01±0.21 2.43±0.40? 2.09±0.23 2.51±0.35?BAP （μg／L） 7.42±3.11 8.52±2.92 7.53±3.31 9.42±3.53?BGP（U／L） 6.22±2.33 6.74±3.11 6.14±3.24 7.81±2.64?△TRAP-5b（ng／mL） 8.81±0.64 6.12±0.73 8.86±0.61 4.24±0.38?△s-CTX（ng／mL） 0.52±0.24 0.24±0.11 0.52±0.34 0.35±0.16?△

表2 2組治療前后各部位BMD比較（±s，g／cm2，n＝96）

表2 2組治療前后各部位BMD比較（±s，g／cm2，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，P＜0.05

對(duì)照組觀察組部位 治療前 治療后 治療前 治療后股骨頸 0.62±0.13 0.69±0.21? 0.61±0.16 0.77±0.22?△大粗隆 0.65±0.12 0.73±0.11? 0.63±0.09 0.79±0.11?△全髖 0.66±0.06 0.68±0.14? 0.64±0.08 0.76±0.13?△腰椎 L2～L4 0.71±0.15 0.75±0.16? 0.68±0.18 0.84±0.14?△

2.3 VAS評(píng)分比較 2組病人治療前VAS評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組病人VAS評(píng)分較治療前均明顯降低（P＜0.05），且觀察組VAS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分，n＝96）

表3 2組治療前后VAS評(píng)分比較（±s，分，n＝96）

注：與治療前比較，?P＜0.05；與對(duì)照組比較，△P＜0.05

時(shí)間 對(duì)照組 觀察組治療前 6.72±1.23 6.65±1.31治療后 2.25±0.58? 1.35±0.47?△

2.4 慢性微血管并發(fā)癥分析 治療后，觀察組視網(wǎng)膜病變發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。 見表 4。

表4 2組治療后慢性微血管并發(fā)癥比較（n，%，n＝96）

3 討論

骨質(zhì)疏松癥是一類以骨組織量低下、骨微觀結(jié)構(gòu)退化為特征的疾病，是老年人常見的疾病之一，骨質(zhì)疏松老年病人骨質(zhì)脆性增加，骨折風(fēng)險(xiǎn)增大[6]。而糖尿病是一種機(jī)體糖、脂等代謝障礙性疾病，使機(jī)體內(nèi)基質(zhì)蛋白、膠原蛋白等壽命蛋白發(fā)生非酶促糖基化，加速了糖尿病病人的骨脆化[7]。唑來膦酸為第三代雙膦酸鹽，較其他雙膦酸鹽類藥物活性更強(qiáng)，與骨骼親和力強(qiáng)，易沉積至骨表面，被破骨細(xì)胞吸收后，抑制破骨細(xì)胞活性，減少骨的吸收，平衡骨吸收和骨生成水平，降低骨折風(fēng)險(xiǎn)，緩解疼痛，在骨質(zhì)疏松治療中效果顯著[8]。本研究對(duì)比分析了胰島素聯(lián)合唑來膦酸與伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松病人的臨床療效。

糖尿病病人的高血糖促進(jìn)了滲透性利尿的發(fā)生，從而增加了體內(nèi)Ca、P等電解質(zhì)的排出量，腎小管和集合管對(duì)Ca、P的重吸收減少；加之糖尿病病人消化代謝系統(tǒng)紊亂，使Ca、P攝入量不足，病人Ca、P水平明顯降低。而低Ca會(huì)刺激甲狀旁腺過多分泌甲狀旁腺素，進(jìn)而刺激破骨細(xì)胞發(fā)揮溶骨功能，促進(jìn)骨鈣動(dòng)員，進(jìn)而促使病人BMD降低，誘發(fā)骨質(zhì)疏松[9-10]。研究發(fā)現(xiàn)，血清中BAP、BGP水平可直接反映成骨細(xì)胞的活性及骨形成，BAP和BGP水平越高，成骨細(xì)胞的活性越好，骨形成越多，有利于骨質(zhì)疏松癥狀的緩解[11-12]；而TRAP-5b及s-CTX是破骨細(xì)胞活性的生物標(biāo)志物，可衡量破骨細(xì)胞活性及骨吸收，TRAP-5b和s-CTX水平越高，破骨細(xì)胞活性越強(qiáng)，對(duì)骨質(zhì)疏松的治療不利。本研究結(jié)果顯示，治療后，觀察組病人血清中Ca、P、BAP和BGP的濃度均顯著增高，而FPG、TRAP-5b和s-CTX濃度明顯降低，且優(yōu)于對(duì)照組。另外，觀察組病人股骨頸、大粗隆、全髖及腰椎 L2～L4的BMD較治療前及對(duì)照組均有顯著改善。由此可知，病人接受胰島素聯(lián)合唑來膦酸治療后可顯著改善體內(nèi)糖代謝水平和骨代謝平衡，且優(yōu)于伏格列波糖聯(lián)合唑來膦酸的治療效果。

糖尿病不僅對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生影響，對(duì)機(jī)體各部位的微血管的影響也不可忽略。研究顯示，糖尿病病人微血管基底膜厚度增加，常出現(xiàn)微血管內(nèi)皮細(xì)胞不正常增殖、血管不順暢、骨組織供氧不足等現(xiàn)象，進(jìn)而誘發(fā)眼底視網(wǎng)膜、神經(jīng)、腎臟病變[13]。糖尿病病人微血管病變還會(huì)進(jìn)一步對(duì)病人BMD產(chǎn)生影響，尤其腎臟病變病人，其腎功能衰退，Ca水平下降，最終激活破骨細(xì)胞活性，降低BMD[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組病人視網(wǎng)膜病變發(fā)病率顯著低于對(duì)照組，說明胰島素聯(lián)合唑來膦酸能夠有效降低病人的慢性微血管并發(fā)癥。另外，胰島素聯(lián)合唑來膦酸的用藥方案還有效降低了病人疼痛程度，顯著提高了病人生存質(zhì)量。

綜上所述，胰島素聯(lián)合唑來膦酸治療老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松病人有利于維持其骨代謝平衡，改善BMD，減少病人疼痛，有效降低慢性微血管并發(fā)癥發(fā)病率。