睡眠期癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep，ESES)為兒童期特有的電現(xiàn)象，是指患兒慢波睡眠期腦電圖出現(xiàn)持續(xù)的廣泛性或局限性棘慢波發(fā)放，在多種癲癇綜合征中均有出現(xiàn)。該病多見于3～14歲兒童，且男孩較多，病情發(fā)作形式多樣，常伴有神經(jīng)心理學損傷[1]。相關(guān)研究顯示，ESES患兒發(fā)生認知功能障礙、神經(jīng)心理損傷概率55%～80%，嚴重影響ESES患兒的生活質(zhì)量[2]?，F(xiàn)代醫(yī)學認為癲癇對患兒認知功能的影響超過癲癇本身對患兒的影響，因此臨床應關(guān)注癲癇患兒的認知功能能否得到有效改善。目前臨床對ESES患兒的治療以減輕神經(jīng)心理損傷、抑制癲癇電持續(xù)狀態(tài)、改善患兒認知為主要目的[3]。臨床經(jīng)常使用的氯硝西洋、托吡酯、丙戊酸鈉(sodium valproate，VPA)等傳統(tǒng)抗癲癇藥物對ESES治療效果不理想。有報道顯示，采用類固醇激素甲潑尼龍沖擊治療ESES能顯著控制電持續(xù)狀態(tài)，減輕患兒神經(jīng)心理損傷，改善預后及生活質(zhì)量[4]。本研究以我院2015年2月—2017年2月收治的ESES患兒為研究對象，探討甲潑尼龍沖擊與VPA聯(lián)合治療ESES的療效及對患兒認知功能及腦電圖的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2015年2月—2017年2月收治的86例ESES患兒，入選標準：符合國際抗癲癇聯(lián)盟制定的關(guān)于癲癇與癲癇綜合征診斷標準[5]和ESES診斷標準[6]；年齡4～15歲；腦電圖顯示清醒期中顳區(qū)和中央-頂區(qū)可見散在的棘慢波發(fā)放；均為首診病例；患兒法定監(jiān)護人自愿參加本研究，簽署知情同意書；患兒在家長監(jiān)督下嚴格遵醫(yī)囑服藥，積極配合治療方案及有關(guān)檢查，依從性良好；法定監(jiān)護人陪同下均能定期隨訪，臨床資料完整。排除標準：合并其他類型癲癇者；不宜使用抗癲癇藥物及皮質(zhì)激素者；合并精神疾病及嚴重造血、肝、腎、心腦血管系統(tǒng)等原發(fā)性疾病者；患兒及家長依從性較差者；合并感染性疾病者；既往有激素治療史者。采取隨機數(shù)字表法分為對照組和觀察組。觀察組43例，男23例，女20例；年齡(7.81±2.35)歲。對照組43例，男24例，女19例；年齡(7.83±2.36)歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準。

1.2 方法 所有患兒均及時監(jiān)測血壓，使用抑酸藥物。對照組在上述基礎上采用VPA(杭州賽諾菲制藥，國藥準字H20010595)治療，初始劑量為20 mg/(kg·d)，分兩次口服，若繼續(xù)發(fā)作調(diào)整為每周平均增加劑量10 mg/(kg·d)，最大不超過40 mg/(kg·d)。觀察組在對照組基礎上加用甲潑尼龍(天津天藥藥業(yè)，國藥準字H20020224)沖擊治療，初始劑量為15～20 mg/(kg·d)，連續(xù)用藥3 d，以1周為1個療程，連續(xù)治療3個療程，之后給予潑尼松(上海信誼藥廠，國藥準字H31020675)1.5～2.0 mg/(kg·d)口服，4～12周后逐步減量，維持治療6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1 認知能力評估 于治療前和治療6個月后對每位患兒進行認知能力評估；測試均由一位經(jīng)專業(yè)培訓人員進行；4～5歲患兒參考韋氏學齡前和學齡初期智力表[8]，6～15歲患兒參考韋氏兒童智力量表[9]；測驗維度包括言語測驗(理解、常識、詞匯、類同、算術(shù))和操作測驗(積木、填圖、拼圖、圖片排列、譯碼)，根據(jù)測驗得分計算操作智商(PIQ)、言語智商(VIQ)、全量表智商(FIQ)。

1.3.2 臨床療效判定標準 顯效：發(fā)作情況得到有效控制；有效：發(fā)作頻率降低≥50%；無效：發(fā)作頻率降低<50%或病情加重[7]。

1.3.3 腦電圖療效判定標準 顯效：棘慢復合波慢波睡眠(NREM)放電指數(shù)<50%；有效：50%≤棘慢復合波NREM放電指數(shù)<85%；無效：棘慢復合波NREM放電指數(shù)≥85%[10]。

1.3.4 不良反應 詳細記錄兩組用藥期間因藥物引起的感染、體重增加、低鉀血癥等不良反應/事件。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療6個月后，觀察組臨床總有效率較對照組顯著升高(P<0.01)。詳見表1。

表1 兩組臨床療效比較 例(%)

注：兩組臨床總有效率比較，P<0.01

2.2 兩組認知功能指標比較 治療6個月后，兩組PIQ、VIQ、FIQ分值較治療前均顯著升高(P<0.01)，且觀察組升高程度較對照組更顯著(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組認知功能指標比較(±s) 分

與同組治療前比較，1)P<0.01；與對照組治療后比較，2)P<0.01

2.3 兩組腦電圖療效比較 治療6個月后，觀察組腦電圖總有效率較對照組明顯升高(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組腦電圖療效比較 例(%)

注：兩組腦電圖總有效率比較，P<0.05

2.4 不良反應 治療期間觀察組出現(xiàn)3例感染，4例體重增加，2例低鉀血癥；對照組出現(xiàn)4例感染，2例體重增加，4例低鉀血癥。兩組上述癥狀均較輕微，停藥后可自行緩解，未見嚴重不良反應/事件。觀察組不良反應率[20.9%(9/43)]與對照組[23.3%(10/43)]比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.795)。

3 討 論

ESES見于多種癲癇綜合征中，其在癲癇患兒中發(fā)生率約為0.5%，發(fā)病高峰期4～5歲。ESES患兒易出現(xiàn)認知功能退化、語言倒退、智商異常、時間-空間定向障礙等，其行為障礙表現(xiàn)為多動、接觸困難、注意力下降、攻擊行為等。ESES屬于年齡依賴自限性疾病，該病臨床發(fā)展主要分為3個階段[11]，①ESES期之前：少數(shù)患兒表現(xiàn)為智力發(fā)育滯后，最明顯的是語言障礙；②ESES期：神經(jīng)心理損傷呈進行性發(fā)展，主要表現(xiàn)為語言障礙達40%～60%，精神運動落后，高級皮層功能發(fā)生損傷；③ESES期之后：患兒神經(jīng)心理損傷得到緩解，但未達到正常水平。故精神心理損傷是ESES對患兒造成的較嚴重損傷之一。

目前在ESES治療需同時兼顧ESES和癲癇發(fā)作兩個方面。VPA、托吡酯、拉莫三嗪等是臨床上使用較多的抗癲癇藥物，雖然對癲癇發(fā)作具有一定控制作用，但對ESES緩解作用并不理想[12]。VPA是臨床常用的抗癲癇藥物，既可用于治療癲癇部分性發(fā)作，也可治療各類癲癇全面性發(fā)作，其抗癲癇機制可能為：①通過抑制相應酶的活性，升高腦內(nèi)氨基酸-甘氨酸水平，穩(wěn)定神經(jīng)膜；②促進腦內(nèi)γ-氨基酸合成，提高腦內(nèi)γ-氨基酸水平，進一步提高突觸后膜對γ-氨基酸的反應性；③減少初級傳入神經(jīng)元的T型鈣流[13]。多項Meta分析和系統(tǒng)評價顯示：VPA治療成人癲癇療效明顯，控制復發(fā)效果顯著，且安全可靠[14-15]。

近年來，類固醇激素已廣泛應用于臨床各類癲癇的治療并取得較滿意效果，是目前治療ESES的有效方法，其應用于治療ESES機制尚不清楚，但其能有效改善ESES患兒神經(jīng)心理損傷，減少神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙。黃雙英[16]研究顯示，甲潑尼龍沖擊療法與抗癲癇藥物奧卡西平聯(lián)合應用于ESES患兒的治療，臨床效果明顯，且對患兒認知功能具有較好的改善作用。陳會等[17]研究發(fā)現(xiàn)大劑量甲潑尼龍治療ESES患兒能有效控制癲癇發(fā)作情況，改善患兒腦電圖。陳靜等[18]研究顯示采用甲潑尼龍沖擊療法治療伴有ESES現(xiàn)象的癲癇綜合征患兒均具有一定的臨床療效，且對ESES療效與ESES持續(xù)時間、患兒發(fā)病年齡等因素無關(guān)。

本研究采用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療的觀察組經(jīng)6個月治療后臨床總有效率達95.3%，較僅予以VPA治療的對照組(72.1%)顯著升高，這與黃雙英[16]報道相似；說明ESES患兒采用本研究聯(lián)合用藥方案治療有利于減少癥狀體征，控制病情發(fā)作頻率，提高整體治療效果。分析原因可能與甲潑尼龍具有以下作用機制有關(guān)：①通過減少細胞內(nèi)糖含量，調(diào)控細胞膜內(nèi)外離子濃度差，繼而緩解腦細胞水腫，同時加速酶修復，達到控制癲癇發(fā)作的目的；②通過抑制機體免疫反應，發(fā)揮止驚厥作用；③通過降低海馬椎體細胞興奮性，提高腦內(nèi)5-羥色胺和γ-氨基丁酸水平，減弱放電活動和降低電興奮性等[19-20]。認知功能指大腦迅速獲取、處理信息，減少錯誤的認識能力，主要包括判斷能力、記憶力、思維想象、注意力、知覺認識等，通常使用韋氏兒童智力表測評兒童認知能力，主要測量以形象思維和空間感為主的右側(cè)大腦功能和以邏輯思維和言語活動為主的左側(cè)大腦功能。ESES患兒易發(fā)生認知功能退化，表現(xiàn)為選擇性或全面性智商異常、語言倒退、定向能力障礙，對患兒身心健康造成嚴重影響。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療6個月后IQ、VIQ、PIQ評分均顯著優(yōu)于對照組；提示甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療方案有助于改善ESES患兒認知功能。目前對ESES患兒的主要治療原則為控制癲癇發(fā)作，消除腦電圖X電持續(xù)狀態(tài)，以修復神經(jīng)心理。本研究結(jié)果可見，觀察組經(jīng)6個月治療后腦電圖總有效率達90.7%，較對照組(68.9%)明顯升高；表明ESES患兒采用甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA方案治療有利于消除腦電圖電持續(xù)狀態(tài)，提高治療效果。分析原因可能與甲潑尼龍能顯著提高神經(jīng)元細胞內(nèi)糖原水平，通過調(diào)節(jié)細胞膜內(nèi)外鈉離子濃度差而減少異常放電作用有關(guān)[21]?；純菏褂闷べ|(zhì)激素時一般出現(xiàn)胃潰瘍、高血糖、感染、骨質(zhì)發(fā)育障礙等諸多不良反應。本研究結(jié)果顯示，觀察組不良反應率為20.9%與對照組(23.3%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.795)，兩組未見嚴重不良反應/事件；可見ESES患兒對本研究聯(lián)合用藥方案耐受性較高。分析原因可能為本研究使用甲潑尼龍時提前采取監(jiān)測血壓、使用抑酸藥等對癥處理措施有關(guān)。

綜上所述，甲潑尼龍沖擊聯(lián)合VPA治療ESES能有效改善患兒腦電圖和認知功能，療效顯著且安全可靠，是臨床較理想的用藥方案。但由于本研究時間限制及篩選病例條件特殊，樣本量有限，且未進行長期隨訪研究，進一步需臨床大樣本、長時間、多中心研究論證與分析，以明確該聯(lián)合用藥方案的具體作用機制及有效性、安全性。