周 玉，肖麗紅，陳國蘭，鄧珊珊

(廣西科技大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科，廣西 柳州 545006)

糖尿病周圍神經(jīng)病變(Diabetic peripheral neuropathy, DPN)是糖尿病最常見的慢性并發(fā)癥之一。新診斷的2型糖尿病(T2DM)患者中DPN發(fā)病率為7.5%[1]。有49%～92%的糖尿病患者有不同程度的DPN[2]。DPN早期診斷至關(guān)重要，目前無有效的早期診斷血清學(xué)指標(biāo)。本研究選取2017年1月至2018年3月柳州市人民醫(yī)院內(nèi)分泌科門診就診及住院的糖尿病患者85例，測定DPN患者的Cys-C、CRP水平，分析Cys-C與CRP在DPN中的相關(guān)性，為診斷和防治DPN提供臨床參考依據(jù)。

1 對象與方法

1.1研究對象糖尿病患者85例均符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)2017年版《中國2型糖尿病防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)將研究對象分為2型糖尿病無周圍神經(jīng)病變組(NDPN)40例，其中男19例，女21例；年齡(54.9±11.9)歲；病程(5.9±2.0)年。糖尿病周圍神經(jīng)病變組(DPN)45例，其中男23例，女22例；年齡(55.6±12.4)歲；病程(8.7±3.4)年。門診選取健康體檢者30例為對照組(C)，男16例，女14例；年齡(53.3±13.7)歲。以上各組間性別、年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

DPN診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)明確的糖尿病病史，診斷糖尿病時或之后出現(xiàn)的神經(jīng)病變；(2)有臨床癥狀(疼痛、麻木、感覺異常等)和體征與DPN表現(xiàn)相符；(3)有臨床癥狀者，5項(xiàng)檢查(踝反射、針刺痛覺、震動覺、壓力覺、溫度覺)中任1項(xiàng)異常；無臨床癥狀，5項(xiàng)檢查中任2項(xiàng)異常[3]。所有糖尿病患者均由糖尿病?？浦髦吾t(yī)師做多倫多臨床評分(TCSS)以篩查有疑問的DPN，TCSS診斷DPN的截斷點(diǎn):TCSS≥6分。

排除以下疾?。禾悄虿〖毙圆l(fā)癥、急慢性炎性疾病、急慢性肝膽疾病、其他原因?qū)е碌哪I病及估算腎小球?yàn)V過率(GFP)<60 mL/(min×1.73m2)者、患嚴(yán)重心腦血管疾病及周圍血管疾病者、患其他影響神經(jīng)傳導(dǎo)疾病者、甲狀腺功能異常者、惡性腫瘤及妊娠。本研究方案經(jīng)研究對象知情同意，均通過我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2研究方法臨床指標(biāo)檢測，詳細(xì)詢問及記錄研究對象性別、年齡、糖尿病病程和吸煙、飲酒史。測量身高、體重、血壓，計算BMI。采用羅氏Cobas 8000生化檢測儀檢測Cys-C、CRP、膽固醇(TC)及甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白(HDL-C)、低密度脂蛋白(LDL-C)、血肌酐(Scr)。糖化血紅蛋白(HbA1C)測定采用高效液相色譜法，所用儀器為HA-8180全自動生化分析儀。肌酐清除率(Ccr)=(140-年齡)×體重(kg)/[72×Scr(mg·dL-1)]，血肌酐的單位換算：1 mg·dL-1=88.41 μmol·L-1。

2 結(jié) 果

2.1各組一般資料及生化指標(biāo)比較NDPN、DPN組HbA1c、TC、LDL-C和SBP、DBP高于對照組(P<0.05或P<0.01)。DPN組病程、Ccr高于NDPN組(P<0.05)。DPN組血清Cys-C、CRP高于對照組及NDPN組(P<0.01), NDPN組Cys-C、CRP水平與對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 各組一般資料及生化指標(biāo)比較

注：與C組比較，*P<0.05,#P<0.01; 與NDPN組比較，△P<0.05,☆P<0.01。

2.2T2DM合并DPN患者危險因素的Logistic多元逐步回歸分析以是否合并DPN為因變量，以年齡、病程、BMI、SBP、DBP、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Scr、Ccr、Cys-C、CRP為自變量，行Logistic多元逐步回歸分析顯示，血清Cys-C、CRP、HbA1c為影響T2DM患者DPN的獨(dú)立危險因素(OR=2.42,95%CI1.88 ～3.22；OR=1.90,95%CI1.66 ～2.67；OR=1.32,95%CI1.02 ～2.03)。見表2。

表2 DNP危險因素的Logistic多元逐步回歸分析

3 討 論

DPN是糖尿病常見的慢性微血管并發(fā)癥之一，也是導(dǎo)致糖尿病足的重要原因。其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前考慮其主要與代謝途徑異常學(xué)說、微血管病變學(xué)說、神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說和生長因子缺乏等有關(guān)[4-5]。

Cys-C即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，Cys-C是目前公認(rèn)的早期判斷腎小球?yàn)V過功能損害的敏感指標(biāo)。DPN與糖尿病腎病同屬于糖尿病微血管病變，兩者之間相互作用、影響。有學(xué)者認(rèn)為[6]，其降解產(chǎn)物可激活中性粒細(xì)胞，介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，因此高水平的CysC-C可引起炎癥反應(yīng)，升高CRP，高濃度CRP可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致微血管病變形成。近期有多項(xiàng)研究關(guān)于CysC-C與糖尿病周圍神經(jīng)病變的關(guān)系。Yanyun Hu等[7]對937例糖尿病和DPN患者研究，顯示DPN患者CysC水平[1.1(0.9～1.3)mg·L-1，P<0.001]高于非DPN患者[1.0(0.9～1.3)mg·L-1，P<0.001]，血清CysC的最佳截點(diǎn)DPN在男性患者中為1.25 mg·L-1，在女性患者中為1.05 mg·L-1。高血清CysC水平提示DPN發(fā)生風(fēng)險增加一倍。陳蘭英等[8]對219例糖尿病和糖尿病神經(jīng)病變患者研究，提示DPN 組血清CysC-C水平(0.70±0.26) mg·L-1高于正常對照組(0.53±0.07) mg·L-1及2型糖尿病組的CysC-C水平(0.54±0.21) mg·L-1。這和我們的研究結(jié)果是相符的，通過危險因素的多元逐步回歸分析，提示血清Cys-C為影響T2DM患者DPN的獨(dú)立危險因素。因此在腎小球?yàn)V過率相似的情況下，隨著血清CysC-C水平升高，可能是增加糖尿病患者DPN風(fēng)險。

CyS-C有可能通過氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等造成對微血管的特異性損害，促進(jìn)DPN的發(fā)生與發(fā)展。CRP是肝臟合成的急性時相反應(yīng)蛋白，是炎性反應(yīng)或組織損傷時的非特異性標(biāo)志物，其不僅是炎癥標(biāo)志物，本身也直接參與炎癥過程。CRP導(dǎo)致糖尿病神經(jīng)病變的機(jī)制考慮與以下三方面有關(guān)：(1)CRP主要受TNF-α等炎癥源性細(xì)胞因子調(diào)控，可刺激血管內(nèi)皮因子釋放，使微血管基膜增厚，從而導(dǎo)致神經(jīng)組織的血液供應(yīng)減少，逐步缺血，甚至壞死。而由于微循環(huán)障礙導(dǎo)致周圍神經(jīng)、自主神經(jīng)及神經(jīng)元和髓鞘的損害，引起神經(jīng)傳導(dǎo)阻滯，從而出現(xiàn)一系列的各種神經(jīng)損害的癥狀。(2)CRP與DNP發(fā)病機(jī)制關(guān)系，考慮與DPN發(fā)病機(jī)制之一的多元醇通路與糖基化終末的形成有關(guān)，糖基化終末產(chǎn)物的特征性受體糖基化終末產(chǎn)物受體(RAGE)，其廣泛存在于炎癥細(xì)胞、腎小球上皮細(xì)胞、中樞、周圍神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)細(xì)胞等各類細(xì)胞。在正常組織中，RAGE為低水平表達(dá)，在糖尿病、心血管疾病、炎癥、神經(jīng)退行性病變時，可表現(xiàn)為高水平。糖基化終末產(chǎn)物和RAGE結(jié)合后，可激活下游的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，最終引起氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)[9-10]。(3)CRP有免疫調(diào)節(jié)功能，可以增強(qiáng)白細(xì)胞反應(yīng)性增生，激活補(bǔ)體，并參與細(xì)胞凋亡。動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)炎癥反應(yīng)可能是導(dǎo)致DPN的危險因素[11]。通過本研究提示，在DPN組血清CRP高于對照組及NDPN組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，據(jù)DPN發(fā)病機(jī)制及回歸分析提示CRP為影響T2DM患者DPN的獨(dú)立危險因素。

目前研究普遍認(rèn)為，DPN的危險因素與病程、血糖控制不佳有關(guān)。然而，本研究中病程與DPN的發(fā)生無關(guān)，考慮與本研究中所選擇病例的病程相對較短有關(guān)，另外本研究為橫斷面研究，也可能會影響病程的精確性。DPN與CysC-C、CRP關(guān)系的原因，還需大樣本及前瞻性研究，以進(jìn)一步明確。

綜上所述，該研究提示檢測DPN患者血清CysC-C和與CRP水平較IGT、NDPN升高，臨床研究糖尿病患者檢測血清CysC-C和與CRP水平，有可能可以作為臨床預(yù)測診斷糖尿病周圍神經(jīng)病變的血清學(xué)指標(biāo)，也可以為糖尿病周圍神經(jīng)病變發(fā)生機(jī)制提供線索。盡早予以DPN干預(yù)治療，防止DPN因外傷、感染等原因?qū)е绿悄虿∽愣職埢蛑滤馈?/p>