何曦 徐穎

1大理大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院 671000；2攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科 617000

作為臨床上最常見(jiàn)的內(nèi)分泌惡性腫瘤之一，甲狀腺癌近年的發(fā)病率呈顯著上升的趨勢(shì)。2012年國(guó)家癌癥中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)甲狀腺癌的年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率已達(dá)2.8/10萬(wàn)[1-2]。分化型甲狀腺癌(differentiated thyroid cancer，DTC)占甲狀腺惡性腫瘤的90%以上，是甲狀腺癌中最為常見(jiàn)的類型。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)DTC患者普遍采用“手術(shù)+131I治療+TSH抑制治療”的綜合方案[3-5]。甲狀旁腺功能減退是甲狀腺外科手術(shù)后常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，一旦發(fā)生，患者生活質(zhì)量會(huì)受到較大影響。目前很少有關(guān)于DTC患者術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能減退癥骨代謝的相關(guān)研究。本研究分析了DTC患者術(shù)后繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退對(duì)骨代謝的影響，以期為后續(xù)甲狀腺癌的臨床治療以及術(shù)后健康管理提供初步的理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

甲狀旁腺功能減退組（以下簡(jiǎn)稱甲旁減組）：選取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的經(jīng)甲狀腺全切或次全切手術(shù)且術(shù)后出現(xiàn)繼發(fā)性甲狀旁腺功能減退[甲狀旁腺素（parathyroid hormone，PTH）＜15 pg/mL、Ca＜2.15 mmol/L]的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年齡為（44.0±9.5）歲。甲狀旁腺功能正常組：選取2017年1月至2018年5月攀枝花市中心醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科收治的經(jīng)甲狀腺全切或次全切手術(shù)且術(shù)后甲狀旁腺功能正常（簡(jiǎn)稱：對(duì)照組）（PTH＞15 pg/mL）的DTC患者30例，其中男性7例、女性23例，年齡為（43.4±10.6）歲。2組患者的性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.215～0.384，均P＞0.05）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①行甲狀腺全切或次全切手術(shù)，術(shù)后病理明確診斷為DTC（包括甲狀腺乳頭狀癌和甲狀腺濾泡狀癌），不論是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；②按時(shí)行骨代謝生化指標(biāo)測(cè)定、骨密度檢查及臨床癥狀記錄；③所有患者均于檢查前簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有嚴(yán)重脊柱側(cè)彎以及股骨置換術(shù)等影響腰椎和股骨骨密度測(cè)量的疾??；②其他內(nèi)分泌疾??；③肝、腎疾??；④骨代謝疾病；⑤關(guān)節(jié)疾?。虎抻斜茉兴幨褂檬坊蚱渌に靥娲委熓?。

1.2 檢測(cè)指標(biāo)

1.2.1 血清學(xué)檢測(cè)

所有患者分別在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月以及12個(gè)月采集空腹靜脈血液，分離血清后置于低溫冰箱冷凍保存，并使用同一批次試劑進(jìn)行測(cè)定。使用德國(guó)西門(mén)子公司Centaur XP自動(dòng)化學(xué)發(fā)光分析儀測(cè)定患者血清中的游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）、游離甲狀腺素（free thyroxine，F(xiàn)T4）、TSH、PTH及維生素D的水平；利用瑞士羅氏公司的COBAS 8000生化分析儀檢測(cè)患者血清中的血清鈣、血清磷、堿性磷酸酶（alkaline phosphatase，ALP）的水平。

正常參考值范圍：血清鈣為2.15～2.55 mmol/L；血清磷為 0.80～1.48 mmol/L；PTH 為 12.4～76.8 pg/mol；ALP為35～104 U/L；維生素D為10.6～43.4 ng/mL；FT3為3.5～6.5 pmol/L；FT4為11.5～23.0 pmol/L；TSH為 0.55～4.78 mIU/L。

1.2.2 骨密度（bone mineral density，BMD）檢測(cè)

使用美國(guó)GE公司的雙能X線骨密度儀（DEXA）對(duì)2組患者的腰椎(L2～L4)、股骨頸、華氏三角、股骨粗隆的BMD進(jìn)行測(cè)定，經(jīng)計(jì)算機(jī)自動(dòng)處理后顯示BMD。

1.2.3 健康管理檢測(cè)

在納入研究的所有DTC患者甲狀腺全切或次全切術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月、12個(gè)月的檢查前，由主管醫(yī)護(hù)人員對(duì)每例患者進(jìn)行面對(duì)面問(wèn)卷調(diào)查。問(wèn)卷調(diào)查內(nèi)容包括：雙手、雙足或口周的麻刺感；異常的肌肉收縮，如震顫、顫搐或痙攣；感覺(jué)疲倦、易激惹、焦慮或抑郁；服用維生素D及鈣劑的依從性?；颊吒鶕?jù)自身的主觀感覺(jué)和臨床癥狀如實(shí)回答，醫(yī)護(hù)人員記錄對(duì)應(yīng)的臨床癥狀，并統(tǒng)計(jì)出例數(shù)。

1.2.4 質(zhì)量控制

血清檢測(cè)和BMD的測(cè)定嚴(yán)格按照操作規(guī)程進(jìn)行，骨密度儀每次開(kāi)機(jī)均進(jìn)行儀器質(zhì)量控制，精確設(shè)置變異系數(shù)值（＜5%），BMD測(cè)定時(shí)由專人定位，統(tǒng)一移位。各項(xiàng)生化指標(biāo)測(cè)定要求同批次內(nèi)變異系數(shù)值＜5%。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 17.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用表示，在方差齊的條件下，甲旁減組的PTH、維生素D、血清鈣、血清磷、ALP采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；甲旁減組及對(duì)照組之間的組間比較（FT3、FT4、TSH及 L2～L4、股骨頸、股骨粗隆 、華氏三角的BMD值）采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 骨代謝血清學(xué)檢測(cè)結(jié)果

檢測(cè)30例甲旁減組患者血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個(gè)月甲旁減組患者的PTH、血清鈣水平均較低，分別為（6.11±3.97）pg/mL 和（1.94±0.29）mmol/L；術(shù)后12個(gè)月PTH、血清鈣分別升至（15.46±16.27）pg/mL 和（2.25±0.18）mmol/L。術(shù)后 1 個(gè)月血清磷水平較高 [（1.56±0.19）mmol/L]；術(shù)后12個(gè)月血清磷水平降至（1.28±0.22）mmol/L。由表1可知，術(shù)后1個(gè)月與術(shù)后6個(gè)月、術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后12個(gè)月的PTH、血清鈣、血清磷水平的比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2 甲狀腺功能及BMD的變化

由表2可知，術(shù)后12個(gè)月甲旁減組患者股骨頸的BMD下降，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；2組患者在術(shù)后1個(gè)月、6個(gè)月及12個(gè)月甲狀腺功能水平（FT3、FT4、TSH）及腰椎（L2～L4）、華氏三角、股骨粗隆的BMD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（FT3：t=0.24～1.61，均P＞0.05；FT4：t=0.86～1.38，均P＞0.05；TSH：t=0.19～0.24，均P＞0.05；L2～L4：t=1.01～1.80，均P＞0.05；華氏三角：t=0.60～1.82，均P＞0.05；股骨粗?。簍=0.40～1.66，均P＞0.05）。

2.3 DTC患者術(shù)后的臨床表現(xiàn)及服藥情況

隨著術(shù)后藥物的治療，術(shù)后6個(gè)月以及術(shù)后12個(gè)月，甲旁減組中有28例患者的低血鈣癥狀得到明顯緩解，有2例患者在術(shù)后12個(gè)月時(shí)仍呈現(xiàn)低血鈣癥狀（雙手、雙足或口周麻刺感；異常的肌肉收縮，如痙攣；感覺(jué)疲倦、易激惹、焦慮等）。30例甲旁減組患者術(shù)后1個(gè)月服用藥物的依從性最高，為100%；術(shù)后6個(gè)月與術(shù)后12個(gè)月時(shí)下降為90%和80%(表3)。

表1 30例甲狀旁腺功能減退患者的血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

表1 30例甲狀旁腺功能減退患者的血清骨代謝指標(biāo)結(jié)果）Table 1 Serum bone metabolism index results in 30 patients with hypoparathyroidism ()

注：表中，a：與術(shù)后1個(gè)月PTH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.467,P＜0.05）；b：與術(shù)后6個(gè)月PTH比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.753，P＜0.05）；c：與術(shù)后1個(gè)月血清鈣比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-2.941，P＜0.05）；d：與術(shù)后6個(gè)月血清鈣比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=-3.652，P＜0.05）；e：與術(shù)后1個(gè)月血清磷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.550，P＜0.05）；f：與術(shù)后6個(gè)月血清磷比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=4.167，P＜0.05）。PTH：甲狀旁腺激素；ALP：堿性磷酸酶。

術(shù)后時(shí)間 PTH(pg/mL) 維生素D(ng/mL) 血清鈣(mmol/L) 血清磷(mmol/L) ALP(U/L)1個(gè)月 6.11±3.97 8.69±1.57 1.94±0.29 1.56±0.19 64.50±14.62 6個(gè)月 13.83±15.12a 9.53±1.66 2.10±0.16c 1.44±0.18e 58.20±17.57 12個(gè)月 15.46±16.27b 8.91±1.75 2.25±0.18d 1.28±0.22f 61.11±18.46

表2 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后甲旁減組與對(duì)照組的甲狀腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

表2 分化型甲狀腺癌患者術(shù)后甲旁減組與對(duì)照組的甲狀腺功能水平及骨密度值（）Table 2 Thyroid function and bone mineral density in patients with differentiated thyroid cancer after surgery for hypoparathyroidism and normal parathyroid function ()

注：表中，*：與對(duì)照組（術(shù)后6個(gè)月）比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.08，P=0.002）。FT3：游離三碘甲狀腺原氨酸；FT4：游離甲狀腺素；TSH：促甲狀腺激素。

股骨粗?。╣/cm2）1個(gè)月 甲旁減組 30 1.23±0.69 3.09±1.44 108.45±34.89 1.122±0.001 1.133±0.017 1.225±0.008 1.199±0.009對(duì)照組 30 1.08±0.49 3.40±1.09 110.47±37.24 1.124±0.006 1.147±0.014 1.229±0.009 1.196±0.004 6個(gè)月 甲旁減組 30 5.46±0.87 19.66±2.63 0.07±0.04 1.242±0.006 1.03±0.013 1.247±0.009 1.292±0.007對(duì)照組 30 5.51±0.75 20.72±2.75 0.08±0.06 1.240±0.009 1.04±0.017 1.249±0.016 1.281±0.038 12個(gè)月 甲旁減組 30 5.44±0.57 21.40±2.02 0.09±0.06 1.211±0.007 0.77±0.027* 1.110±0.010 1.249±0.006對(duì)照組 30 5.80±0.89 22.57±3.74 0.08±0.07 1.213±0.005 0.95±0.040 1.122±0.035 1.247±0.027術(shù)后時(shí)間 分組 例數(shù) FT3 (pmol/L)FT4 (pmol/L)TSH (mIU/L)BMD L2～L4（g/cm2）股骨頸（g/cm2）華氏三角（g/cm2）

3 討論

甲狀腺特殊的生理解剖位置使甲狀腺手術(shù)難度增大，出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥的概率也相應(yīng)提高[6]。常見(jiàn)的甲狀腺全切或次全切術(shù)后的并發(fā)癥有喉返神經(jīng)損傷、甲狀旁腺損傷等[7]。甲狀旁腺是人體內(nèi)重要的鈣磷代謝調(diào)節(jié)器官，挫傷、血供障礙及甲狀腺手術(shù)等都會(huì)引起甲狀旁腺功能減退，引發(fā)低鈣血癥[8]。低鈣血癥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)雙手、雙足或口周麻刺感；異常的肌肉收縮，如痙攣；感覺(jué)疲倦、易激惹、焦慮等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[9]。甲狀旁腺損傷導(dǎo)致的功能減退分為暫時(shí)性和永久性，暫時(shí)性的功能減退多由于甲狀旁腺血供被破壞，造成一過(guò)性的低鈣血癥，而永久性的多由于甲狀旁腺被切除，造成持續(xù)性的低鈣血癥，并有相應(yīng)的臨床癥狀[10]。有文獻(xiàn)報(bào)道，甲狀腺術(shù)后暫時(shí)性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為6.9%～49.0%，而永久性甲狀旁腺功能減退的發(fā)生率為0.4%～33.3%[11]。Lorente等[12]發(fā)現(xiàn)，將甲狀腺手術(shù)后1年作為暫時(shí)性與永久性甲狀旁腺功能減退的分界線更為合理。本研究結(jié)果顯示，永久性甲狀旁腺功能減退的比例為6.67%（2例），與文獻(xiàn)報(bào)道相符[11]。

表3 30例甲狀旁腺功能減退患者的臨床表現(xiàn)及服藥依從性情況Table 3 Clinical manifestations and medication adherence of 30 patients with hypoparathyroidism

PTH是甲狀旁腺主細(xì)胞分泌的一種堿性單鏈多肽激素，主要受人體內(nèi)血清鈣、血清磷、活性維生素D的調(diào)節(jié)。PTH可以促進(jìn)腎小管對(duì)鈣的重吸收，抑制對(duì)磷的重吸收，具有升高血清鈣，降低血清磷，保持鈣磷平衡的作用，另外PTH也可促進(jìn)活性維生素D的合成。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，由于DTC患者甲狀旁腺在術(shù)中受損，血清PTH水平呈一過(guò)性或永久性降低，導(dǎo)致PTH的升血清鈣降血清磷作用減弱。PTH、血清鈣在術(shù)后1個(gè)月時(shí)較低，術(shù)后6個(gè)月及12個(gè)月時(shí)，受損甲狀旁腺的血供和內(nèi)分泌功能得到恢復(fù)，PTH逐漸升高，由于PTH可以通過(guò)增加腎臟1α羥化酶活性提高循環(huán)中1,25羥基維生素D3水平，間接促進(jìn)腸道鈣的吸收，有利于血清鈣代謝穩(wěn)定[13]。術(shù)后及時(shí)補(bǔ)充外源性活性維生素D和鈣劑，可以阻斷“甲狀旁腺受損→PTH分泌減少→血鈣降低→受損的甲狀旁腺反饋超負(fù)荷刺激→損傷進(jìn)一步加重”[14]繼發(fā)性損傷的惡性循環(huán)，減輕了受損甲狀旁腺的代謝負(fù)荷，有利于甲狀旁腺功能的代償恢復(fù)[15]，鈣磷代謝指標(biāo)也得到相應(yīng)糾正。

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后1個(gè)月和術(shù)后6個(gè)月2組患者BMD的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示甲旁減組患者與對(duì)照組患者短期內(nèi)的BMD無(wú)明顯差異，與張金赫等[16]研究結(jié)果相符。甲旁減組患者股骨頸的BMD在術(shù)后12個(gè)月時(shí)較對(duì)照組降低且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，可能原因如下：①術(shù)中甲狀旁腺受損，導(dǎo)致患者血清磷水平升高，降低血清鈣的生成，從而抑制了腸道對(duì)鈣的吸收以及腎小管對(duì)鈣的重吸收，導(dǎo)致患者骨代謝紊亂，引發(fā)BMD降低；②由于低鈣血癥的存在，為了維持正常的血清鈣濃度，甲狀旁腺動(dòng)員骨鈣入血的作用加強(qiáng)，造成骨吸收增加；③有文獻(xiàn)報(bào)道，皮質(zhì)骨的破骨細(xì)胞較松質(zhì)骨更活躍[17]，股骨以皮質(zhì)骨為主，腰椎以松質(zhì)骨為主，在TSH抑制的情況下，股骨頸比腰椎更早出現(xiàn)骨量丟失，這可能與皮質(zhì)骨較松質(zhì)骨更容易受甲狀腺素的影響有關(guān)[18]。本研究中，患者在術(shù)后6個(gè)月及術(shù)后12個(gè)月隨訪復(fù)查時(shí)已經(jīng)處于TSH抑制狀態(tài)。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DTC患者的TSH處于抑制狀態(tài)時(shí)，骨吸收速度超過(guò)骨形成，占主導(dǎo)地位，造成骨量的減少[19]，也有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)支持上述觀點(diǎn)[20]。張金赫等[16]對(duì)22例甲狀腺癌術(shù)后患者行131I治療前后的BMD測(cè)定結(jié)果發(fā)現(xiàn)，甲狀腺癌患者在術(shù)前、術(shù)后及行131I治療3～6個(gè)月后，BMD無(wú)明顯變化。王玉等[21]對(duì)DTC患者術(shù)后TSH抑制狀態(tài)下的BMD進(jìn)行前瞻性研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者髖關(guān)節(jié)的BMD隨時(shí)間延長(zhǎng)而降低，同時(shí)TSH抑制治療對(duì)腰椎BMD的影響較小，對(duì)髖部BMD影響較大。潘雪艷[22]對(duì)70例DTC術(shù)后進(jìn)行綜合治療患者的骨代謝的初步研究結(jié)果顯示，DTC術(shù)后甲旁減組患者的腰椎骨密度高于甲狀旁腺正常組，可能與低水平的PTH促進(jìn)骨形成、抑制骨吸收有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，甲旁減組患者股骨頸的BMD在術(shù)后12個(gè)月時(shí)降低，腰椎、華氏三角、股骨粗隆BMD的差異沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

丁慧等[23]對(duì)甲狀腺癌根治術(shù)后低鈣血癥的Meta分析指出，甲狀腺癌根治術(shù)后早期服用鈣劑和維生素D對(duì)預(yù)防低鈣血癥和臨床癥狀改善有積極影響。由于DTC術(shù)后合并甲旁減患者初期體內(nèi)的維生素D以及血清鈣均處于較低水平，臨床上常易出現(xiàn)低鈣血癥癥狀。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，86%以上的患者術(shù)后1個(gè)月均出現(xiàn)了上述癥狀，但在術(shù)后6個(gè)月時(shí)出現(xiàn)上述癥狀患者的比例降至30%左右，術(shù)后12個(gè)月時(shí)，30例患者中僅有2例仍 有上述癥狀。在對(duì)30例患者進(jìn)行服用維生素D和鈣劑依從性的調(diào)查研究時(shí)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后1個(gè)月時(shí)，30例患者對(duì)藥物的依從性達(dá)到100%，術(shù)后6個(gè)月時(shí)，30例患者對(duì)藥物的依從性降至90%，術(shù)后12個(gè)月時(shí)，30例患者中僅有80%的患者仍規(guī)范服用鈣劑以及活性維生素D?；颊邔?duì)藥物的依從性隨著時(shí)間的增加與病情的緩解有所降低，即出現(xiàn)服藥懈怠，這說(shuō)明仍需進(jìn)一步加大對(duì)患者的健康宣傳教育及健康管理研究，以提高患者的生活質(zhì)量。

對(duì)于DTC患者的術(shù)后健康管理，在隨訪過(guò)程中應(yīng)做好患者的心理、飲食以及治療用藥等方面的指導(dǎo)，這對(duì)保障患者順利進(jìn)行治療以及取得良好的臨床療效和提高生活質(zhì)量具有重要的價(jià)值，同時(shí)良好的人文關(guān)懷可以改善患者的治療依從性和滿意度，提高療效。健康管理的具體措施包括：①幫助患者樹(shù)立信心，消除思想顧慮，減輕心理負(fù)擔(dān)，積極主動(dòng)地配合治療；②鼓勵(lì)患者食用優(yōu)質(zhì)蛋白，高維生素及高鈣類食物，新鮮蔬菜、水果，提高機(jī)體免疫力，促進(jìn)康復(fù)；③指導(dǎo)患者遵醫(yī)囑按時(shí)服藥，注意休息，定期復(fù)查，學(xué)會(huì)自我檢查，及時(shí)就醫(yī)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，DTC術(shù)后繼發(fā)甲狀旁腺功能減退患者的血清鈣、血清磷及PTH等會(huì)在短期內(nèi)發(fā)生異常，患者會(huì)有短期的不良臨床癥狀，隨著鈣劑及維生素D的補(bǔ)充，患者的臨床癥狀得到有效緩解，生活質(zhì)量明顯改善。在術(shù)后12個(gè)月時(shí)對(duì)BMD的隨訪復(fù)查中，我們發(fā)現(xiàn)甲旁減組患者股骨頸的BMD比對(duì)照組有所降低，而其他部位BMD未見(jiàn)明顯差異，可能與我們的樣本量小或者隨訪時(shí)間短有一定關(guān)系，今后仍需長(zhǎng)期隨訪，加大實(shí)驗(yàn)樣本量研究，進(jìn)一步明確DTC術(shù)后合并甲旁減患者的骨代謝改變情況。